Gerandomiseerde gecontroleerde studie van Labetalol versus Hydralazine voor ernstige hypertensie bij obstetrische patiënten.

Studiehypothese: Studiehypothese is dat

1. Er is geen verschil in werkzaamheid en ernstige aanhoudende hypertensie na intraveneuze Labetalol versus Hydralazine.
2. Er is geen verschil in nadelige maternale en foetale effecten.

Patiënten met de diagnose ernstige hypertensie (bij herhaalde bloeddrukmeting na 15 minuten rust), opgenomen in een spoedperiode van 24 uur en voldeden aan de inclusiecriteria, werden opgenomen. Honderdvierentachtig patiënten werden ingeschreven na geïnformeerde toestemming en willekeurig toegewezen aan elke behandelarm door 1:1 randomisatie door middel van eenvoudige willekeurige toewijzing.

Alle in aanmerking komende zwangere of postpartumvrouwen met systolische bloeddruk ≥160 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥110 mm Hg, bij herhaalde meting na 15 minuten rust, opgenomen via de spoedeisende hulp en polikliniek, werden uitgenodigd voor deelname aan het onderzoek. Ze werden ingeschreven na geïnformeerde toestemming. Medicamenteuze behandeling werd toegewezen met behulp van eenvoudige willekeurige steekproeven.

INSTRUMENT VOOR GEGEVENSVERZAMELING Gegevens werden vastgelegd op een case report form (CRF). DOSERINGSSCHEMA VAN GENEESMIDDELEN A) LABETALOL: Eerste dosis van 20 mg langzaam intraveneus gedurende 2 minuten, indien nodig gevolgd met tussenpozen van 10 minuten door opeenvolgende doses van 40 mg, 80 mg en opnieuw 80 mg, tweemaal herhaald (totaal 5 doses, maximaal cumulatieve dosis 300 mg) tot het primaire eindpunt, d.w.z. systolische bloeddruk <160 mm Hg en diastolische bloeddruk 110 mm Hg werd bereikt.

B) HYDRALAZINE: Eerste dosis van 5 mg langzaam intraveneus gedurende 2 minuten, indien nodig gevolgd met tussenpozen van 20 minuten door opeenvolgende doses van 5 mg, herhaald tot maximaal 4 keer (totaal 5 doses, maximale cumulatieve dosis 25 mg) tot het primaire eindpunt, d.w.z. systolische bloeddruk <160 mm Hg en diastolische bloeddruk 110 mm Hg, werd bereikt.

Groep A kreeg intraveneus (IV) Labetalol, bolusdoses toegediend gedurende 2 minuten, met een interval van 10 minuten. Aanvankelijk werd een dosis van 20 mg toegediend, en indien nodig herhaald in stappen van 40 mg, 80 mg, 80 mg, 80 mg elke 10 minuten totdat de SBP was verlaagd <160 en DBP <110 mm Hg, tot een maximale cumulatieve dosis van 300 mg (totaal 5 bolusdoses). Gedurende deze tijd werden pols en bloeddruk elke 10 minuten gecontroleerd. Het niet verlagen van SBP<160 of DBP<110 met opeenvolgende maximaal 5 bolussen (300 mg) werd bestempeld als ernstige aanhoudende hypertensie. In dat geval werd de patiënt overgezet op een cross-overbehandeling met hydralazine, volgens het doseringsschema voor groep B en in overleg met de intensive care. team ((specialist in medische/cardiovasculaire/kritieke zorg) werd gezocht. Bloeddruk en pols werden geregistreerd met een interval van 10 minuten totdat de bloeddruk onder de drempelwaarden was gedaald (S.B.P<160 en diastolisch <110 mm Hg). minuteninterval gedurende 1 uur en daarna met een interval van een uur gedurende de volgende 4 uur.

Groep B (controlegroep) ontving intraveneuze Hydralazine-bolusdoses van 5 mg, toegediend gedurende 2 minuten, met een interval van 20 minuten. Pols en bloeddruk werden om de 10 minuten gecontroleerd. Als S.B.P van 160 mm Hg of D.B.P 110 mm Hg na 20 minuten was, werd de tweede bolus herhaald. Evenzo, als na 20 minuten S.B.P nog steeds ≥160 of D.B.P ≥110 mm Hg was, werd de derde dosis gegeven. Als de SBP- of D.B.P-drempels na 20 minuten nog steeds werden overschreden, werden op dezelfde manier de 4e en 5e dosis van 5 mg gegeven. Het niet verlagen van S.B.P<160 of D.B.P<110 na opeenvolgende maximaal 5 bolussen (totaal 25 mg) werd bestempeld als ernstige aanhoudende hypertensie. Zodra de bloeddruk onder het drempelniveau was gedaald, werden pols en bloeddruk gecontroleerd vergelijkbaar met groep A (Labetalol). Het niet verlagen van S.B.P<160 of D.B.P<110 na maximaal 5 opeenvolgende bolussen (totaal 25 mg) werd bestempeld als ernstige aanhoudende hypertensie; wat werd beschouwd als falen van de behandeling. In dat geval werd de patiënt overgezet op een cross-overbehandeling met Labetalol volgens het doseringsschema voor groep A, en er werd noodoverleg gezocht met het intensive care-team (medische/cardiovasculaire/critical care-specialist). Polsslag en bloeddruk werden elke 10 minuten opnieuw gecontroleerd tot S.B.P was verlaagd <160 mm Hg en D.B.P <110 mm Hg en daarna zoals vermeld voor groep A.

Ons gebruik van alternatieve behandelingen voor ernstige aanhoudende hypertensie in beide groepen komt overeen met de meest recente aanbeveling van het American College of Obstetricians and Gynaecologist's committee opinion 2015.

Het kritieke zorgteam had de bevoegdheid om op elk moment in te grijpen als ze dachten dat het nodig was om het behandelingsprotocol te onderbreken vanwege de toestand van de patiënt of in geval van niet-respons op het gebruik van een ander geneesmiddel.

Cardiotocografie (CTG) werd uitgevoerd bij zwangere vrouwen bij opname en werd 2 uur na aanvang van de therapie herhaald.

Primaire uitkomstmaten zijn verlaging van SBP <160 mm Hg en DBP <110 mm Hg in geplande doseringen van toegewezen behandeling (primair eindpunt van onderzoek) en ernstige aanhoudende hypertensie, d.w.z. falen van de behandeling.

Secundaire uitkomstmaten waren nadelige geneesmiddeleffecten, d.w.z. maternale hypotensie, tachycardie, bradycardie, hartkloppingen, hoofdpijn, misselijkheid, braken, duizeligheid, bronchospasme, oligurie, nadelig effect op het foetale hart en neonatale bradycardie.

In beide onderzoeksarmen werden de monitoring van de patiënt en de beslissingen voor de bevalling van zwangere patiënten genomen volgens het afdelingsprotocol dat in overeenstemming is met de standaardaanbevelingen.

OPERATIONELE DEFINITIES

1. Zwangerschapshypertensie werd gediagnosticeerd met een bloeddruk van ≥ 140/90 mm Hg na 20 weken zwangerschap bij eerder normotensieve vrouwen, bewezen door antenatale gegevens.

2). Pre-eclampsie werd gedefinieerd als B.P ≥ 140/90 mm Hg samen met proteïnurie ≥ 1+ op dipsticks bij een eerder normotensieve, niet-proteïnurische vrouw, bewezen door antenatale gegevens.

3). Chronische hypertensie werd gediagnosticeerd door een voorgeschiedenis van reeds bestaande hypertensie & of door het detecteren van aanhoudende verhoging van BP≥140/90 mm Hg. vóór 20 weken zwangerschap.

4). Ernstige pre-eclampsie werd gedefinieerd als BP ≥ 160/110 samen met proteïnurie ≥ 1+ op peilstok met of zonder een of meer van de volgende kenmerken, d.w.z. hoofdpijn, visusstoornis, kwadrant rechtsboven/epigastrische pijn, longoedeem, verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) , verhoogd creatinine, hemolyse, trombocytopenie, intra-uteriene groeirestrictie (I.U.G.R) bij een voorheen normotensieve niet-proteïnurische vrouw, bewezen door antenatale gegevens.

5) Eclampsie werd gediagnosticeerd door gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij vrouwen met een hypertensieve stoornis die niet aan een andere oorzaak kon worden toegeschreven.

6) Werkzaamheid werd gedefinieerd als verlaging van de systolische bloeddruk tot <160 mm Hg en diastolische bloeddruk <110 mm Hg.

7) Ernstige aanhoudende hypertensie werd gedefinieerd door SBP ≥160 of DBP≥ 110 mm Hg na toediening van opeenvolgende maximale (5)doses van toegewezen medicamenteuze behandeling.

8) Maternale hypotensie werd gedefinieerd als systolische bloeddruk <90 mm Hg of diastolische bloeddruk <60 mm Hg.

9) Maternale tachycardie werd gedefinieerd als een hartslag >100 b/m bij afwezigheid van koorts en hart- en vaatziekten.

10) Normale Cardiotocograaf (C.T.G) werd gedefinieerd als hebbende de volgende 4 kenmerken i) Basishartslag 110-160 slagen/minuut ii) Variabiliteit>5-25 slagen/minuten iii) Ten minste 2 versnellingen van >15 b/m duren ≥15 seconden. iv) Geen vertragingen.

11) Bijwerking op foetale hartslag (F.H.R) werd gedefinieerd als i) aanwezigheid van elk type vertraging zonder samentrekking van de baarmoeder ii) Verminderde variabiliteit <5 b/m gedurende >40 minuten, iii) Variabele en late vertragingen, in aanwezigheid van samentrekkingen van de baarmoeder iii) F.H.R <110 b/m of >160 b/m gedetecteerd op C.T.G. 2 uur na aanvang van de behandeling, met een baseline normaal C.T.G bij opname.

12) Placenta-abruptie werd gedefinieerd als klinische kenmerken van gevoeligheid van de baarmoeder met bewijs van retroplacentale stolling bij de bevalling.

13) Oligurie werd gedefinieerd als urineproductie <30 ml/uur gedurende ≥4 uur. 14) Neonatale bradycardie wordt gedefinieerd als hartslag <100 b/m GEGEVENSANALYSE: Gegevens werden ingevoerd en geanalyseerd via Statistical package for Social Sciences Software (S.P.S.S) versie 20. Continue variabelen, d.w.z. leeftijd, pariteit, zwangerschap, systolische bloeddruk (S.B.P), diastolische bloeddruk (D.B.P), gemiddelde arteriële druk (M, A.P) bij randomisatie worden gepresenteerd als gemiddelde ± S.D terwijl gemiddelde verlaging van MAP, aantal bolussen van antihypertensiva , de tijd om de bloeddruk onder controle te krijgen en de gemiddelde dosis om het gewenste controleniveau te bereiken, werden geanalyseerd door de student's t-test of de Mann Whitney U-test, volgens de normaliteitsverdeling. Kwalitatieve variabelen, d.w.z. ernstige aanhoudende hypertensie, maternale hypotensie, tachycardie, bradycardie, hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, braken, duizeligheid, oligurie, placenta-abruptie, nadelige effecten op de hartslag van de foetus, doodgeboorte, neonatale bradycardie, keizersnede, Apgar-score <7 op 1 en 5 minuten en neonatale intensive care-opname werden geanalyseerd door middel van chi-kwadraat en Fischer's exact-test (indien van toepassing). Voor het analyseren van nadelige effecten op F.H.R, werden patiënten met opname-CTG met foetale bradycardie <110 b/m, tachycardie >160 b/m, variabiliteit <5 b/m gedurende >40 minuten, variabele en late deceleraties, uitgesloten. Het nadelige effect op FHR werd bestudeerd bij alle (169) prenatale vrouwen en neonatale uitkomsten (Apgar, neonatale bradycardie) werden bestudeerd bij patiënten die binnen 24 uur na opname bevallen.

Bovendien werd voor beide geneesmiddelen ook een regressiemodel uitgevoerd op basis van voorspellers van leeftijdsgrenzen ≥35 jaar, gewicht >70 kg en zwangerschapsduur >34 weken.