Ibrutynib i chemioterapia skojarzona w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci kwalifikujący się do autologicznego przeszczepu muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie klaster różnicowania (CD)20 z nawrotową lub oporną na leczenie DLBCL w biopsji w ciągu 45 dni przed włączeniem do badania i muszą być wcześniej leczeni schematem zawierającym antracyklinę i rytuksymab

• Wyjściowe skany fludeoksyglukozy F 18 (FDG) - pozytonowa tomografia emisyjna (PET) muszą wykazywać dodatnie zmiany zgodne z anatomicznymi miejscami guza określonymi przez tomografię komputerową (CT)

  • Tomografia komputerowa pokazująca co najmniej:

    • 2 lub więcej wyraźnie odgraniczonych zmian/węzłów o osi długiej > 1,5 cm i osi krótkiej >= 1,0 cm LUB
    • 1 wyraźnie odgraniczona zmiana/węzeł o osi długiej > 2,0 cm i osi krótkiej >= 1,0 cm

• Pacjent musi być wcześniej leczony z powodu chłoniaka nieziarniczego z komórek B jednym z poniższych dopuszczalnych:

  • Leczenie pierwszego rzutu rytuksymabem i chemioterapią opartą na antracyklinach
  • Rytuksymab w monoterapii, podawany przed podaniem rytuksymabu pierwszego rzutu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą antracykliny lub jako terapia podtrzymująca
  • Radioterapia w ramach planu leczenia pierwszego rzutu obejmująca antracyklinę i rytuksymab
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 tygodni
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml (chyba że jest to spowodowane zajęciem szpiku kostnego przez chłoniaka)
• Płytki krwi >= 75 000/ml (chyba że z powodu zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka)
• Bilirubina całkowita < 1,5 x w granicach normy (chyba że z powodu zajęcia wątroby przez chłoniaka lub znanej historii choroby Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 × górna granica normy w placówce (chyba że z powodu zajęcia wątroby przez chłoniaka)
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 40 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce (chyba że z powodu chłoniaka)
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Ibrutynib należy odstawić 7 dni przed (jeśli to możliwe) do 7 dni po dużej operacji i 3 dni przed (jeśli to możliwe) do 3 dni po mniejszej operacji; w związku z tym pacjenci, którzy mają zostać włączeni do badania ibrutynibu, muszą przejść dużą operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia i/lub muszą przejść mniejszą operację > 3 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Musi być w stanie połykać całe kapsułki

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię =< 21 dni (=< 6 tygodni w przypadku przeciwciał monoklonalnych) przed pierwszym podaniem badanego leku lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ibrutynibu lub R-ICE
• Wymaga leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A; należy unikać silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4/5, a umiarkowane inhibitory lub induktory należy stosować ostrożnie; ważne jest regularne przeglądanie często aktualizowanej listy; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania; niedawne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego muszą mieć ukończoną terapię > 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ibrutynibem R-ICE
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) objęci skojarzoną terapią przeciwretrowirusową kwalifikują się, chyba że liczba CD4 pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce lub pacjent przyjmuje zabronione silne inhibitory lub induktory CYP3A4/5
• Pacjenci mogli nie otrzymywać żadnej terapii przeciwnowotworowej z powodu pierwotnego nawrotowego (rel)/opornego (ref) DLBCL, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej (RT)
• Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP) powodująca (lub o czym świadczy) spadek liczby płytek krwi lub hemoglobiny (Hgb) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Obecność małopłytkowości zależnej od transfuzji
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 3 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby
• Obecnie czynna klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Niezdolność do połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, lub objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C będą wymagać negatywnego wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem (pacjenci z pozytywnym wynikiem testu PCR zostaną wykluczeni); pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C kwalifikują się, jeśli wynik testu PCR jest ujemny
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Aktualna choroba zagrażająca życiu, stan zdrowia lub dysfunkcja narządów, które w opinii Badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zagrozić badaniu
• Otrzymał leczenie przeciwzakrzepowe z Coumadin lub równoważnymi antagonistami witaminy K w ciągu ostatnich 28 dni
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami z 4 tygodniami pierwszej dawki badanego leku
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, wersja 4), stopień =< 1 lub z poziomami określonymi w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby >= umiarkowana niewydolność wątroby według klasyfikacji National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh