Ibrutinib a kombinovaná chemoterapie v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti způsobilí pro autologní transplantaci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený shluk diferenciace (CD)20 pozitivní relabující nebo refrakterní DLBCL biopsií do 45 dnů před zařazením subjektu a museli být předtím léčeni režimem obsahujícím antracykliny a rituximab

• Základní vyšetření fludeoxyglukózy F 18 (FDG)-pozitronová emisní tomografie (PET) musí prokázat pozitivní léze kompatibilní s anatomickými místy nádoru definovanými počítačovou tomografií (CT)

  • CT vyšetření ukazuje alespoň:

    • 2 nebo více jasně ohraničených lézí/uzlů s dlouhou osou > 1,5 cm a krátkou osou >= 1,0 cm NEBO
    • 1 jasně ohraničená léze/uzel s dlouhou osou > 2,0 cm a krátkou osou >= 1,0 cm

• Pacient musí být dříve léčen na B-buněčný non-Hodgkinův lymfom některým z níže uvedených přípustných postupů:

  • Léčba první linie rituximabem a chemoterapií na bázi antracyklinů
  • Monoterapie rituximab, podávaný před rituximabem první linie v kombinaci s chemoterapií obsahující antracyklin nebo jako udržovací léčba
  • Radioterapie jako součást plánu první linie léčby zahrnující antracykliny a rituximab
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 6 týdnů
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL (pokud není způsoben lymfomem v kostní dřeni)
• Krevní destičky >= 75 000/mcL (pokud není způsobeno postižením kostní dřeně lymfomem)
• Celkový bilirubin < 1,5 x v rámci normálních institucionálních limitů (pokud není způsoben lymfomovým postižením jater nebo známou anamnézou Gilbertovy choroby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 × institucionální horní hranice normálu (pokud není způsobeno lymfomem jater)
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 40 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou (pokud nejsou způsobeny lymfomem)
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Ibrutinib musí být vysazen 7 dní před (pokud je to možné) až 7 dní po velké operaci a 3 dny před (pokud je to možné) až 3 dny po menší operaci; tedy pacienti, kteří mají být zařazeni do studie s ibrutinibem, musí dokončit větší chirurgický zákrok do 4 týdnů před zahájením léčby a/nebo musí dokončit menší chirurgický zákrok > 3 dny před zahájením léčby
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Musí být schopen spolknout celé tobolky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii =< 21 dní (=< 6 týdnů u monoklonálních protilátek) před prvním podáním studované léčby nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib nebo R-ICE
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A; je třeba se vyhnout silným inhibitorům nebo induktorům CYP3A4/5 a středně silné inhibitory nebo induktory by měly být používány s opatrností; je důležité pravidelně nahlížet do často aktualizovaného seznamu; Tyto informace mohou také poskytovat lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie; nedávné infekce vyžadující systémovou léčbu musí mít dokončenou léčbu > 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ibrutinibem R-ICE
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s kombinovanou antiretrovirovou terapií jsou způsobilí, pokud pacientův počet CD4 není pod ústavní spodní hranicí normálu nebo pokud pacient neužívá zakázané silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5
• Pacienti možná nedostali žádnou protirakovinnou terapii pro jejich primární relabující (rel)/refrakterní (ref) DLBCL s výjimkou paliativní radiační terapie (RT)
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP), která má za následek (nebo jak dokazuje) pokles hladin krevních destiček nebo hemoglobinu (Hgb) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Přítomnost trombocytopenie závislé na transfuzi
• Předchozí expozice inhibitoru bruton tyrozinkinázy (BTK).

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze, s výjimkou následujících:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař pociťuje, že má nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění
• Aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci nebo resekci žaludku nebo tenkého střeva nebo symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C; pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, budou před zařazením potřebovat negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR) (pacienti pozitivní na PCR budou vyloučeni); pacienti s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C jsou vhodní, pokud je PCR negativní
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Současné život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo ohrozit studii
• Během posledních 28 dnů podstoupil antikoagulační léčbu Coumadinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami se 4 týdny první dávky studovaného léku
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhodu (CTCAE, verze 4), stupeň =< 1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater >= středně těžké poškození jater podle National Cancer Institute (NCI)/klasifikace Child Pugh