Ibrutinibe e Quimioterapia Combinada no Tratamento de Pacientes com Linfoma Difuso de Células B Grandes Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes elegíveis para transplante autólogo devem ter agrupamento de diferenciação (CD)20 positivo confirmado histológica ou citologicamente por biópsia dentro de 45 dias antes da inscrição do sujeito e devem ter sido previamente tratados com um regime contendo antraciclina e rituximabe

• As varreduras de tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fluooxiglicose F 18 (FDG) devem demonstrar lesões positivas compatíveis com locais de tumor anatômico definidos por tomografia computadorizada (TC)

  • Tomografia computadorizada mostrando pelo menos:

    • 2 ou mais lesões/nódulos claramente demarcados com eixo longo > 1,5 cm e eixo curto >= 1,0 cm OU
    • 1 lesão/nódulo claramente demarcado com eixo longo > 2,0 cm e eixo curto >= 1,0 cm

• O paciente deve ter sido previamente tratado para linfoma não-Hodgkin de células B com qualquer um dos permitidos abaixo:

  • Tratamento de primeira linha com rituximabe e quimioterapia à base de antraciclina
  • Rituximabe em monoterapia, administrado antes do rituximabe de primeira linha combinado com quimioterapia contendo antraciclina ou como terapia de manutenção
  • Radioterapia como parte do plano de tratamento de primeira linha, incluindo antraciclina e rituximabe
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida superior a 6 semanas
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL (a menos que devido ao envolvimento de linfoma da medula óssea)
• Plaquetas >= 75.000/mcL (a menos que devido ao envolvimento de linfoma da medula óssea)
• Bilirrubina total < 1,5 x dentro dos limites institucionais normais (a menos que devido a envolvimento de linfoma do fígado ou história conhecida de doença de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 × limite superior institucional do normal (a menos que devido a envolvimento de linfoma do fígado)
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 40 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional (a menos que devido a linfoma)
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Ibrutinibe deve ser descontinuado 7 dias antes (quando possível) até 7 dias após cirurgia de grande porte, e 3 dias antes (quando possível) até 3 dias após cirurgia de pequeno porte; assim, os pacientes a serem inscritos em um estudo com ibrutinibe devem ter concluído uma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento e/ou devem ter concluído uma cirurgia de pequeno porte > 3 dias antes de iniciar o tratamento
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Deve ser capaz de engolir cápsulas inteiras

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia =< 21 dias (=< 6 semanas para anticorpos monoclonais) antes da primeira administração do tratamento do estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe ou R-ICE
• Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A; inibidores ou indutores fortes de CYP3A4/5 devem ser evitados e inibidores ou indutores moderados devem ser usados ​​com cautela; é importante consultar regularmente uma lista frequentemente atualizada; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; infecções recentes que requerem tratamento sistêmico precisam ter concluído a terapia > 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ibrutinibe R-ICE
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são elegíveis, a menos que a contagem de CD4 do paciente esteja abaixo do limite inferior normal institucional ou o paciente esteja tomando inibidores ou indutores fortes proibidos do CYP3A4/5
• Os pacientes podem não ter recebido nenhuma terapia anticancerígena para seu DLBCL primário recidivante (rel)/refratário (ref), com exceção da radioterapia paliativa (RT)
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) resultando em (ou conforme evidenciado por) diminuição dos níveis de plaquetas ou hemoglobina (Hgb) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo
• Presença de trombocitopenia dependente de transfusão
• Exposição prévia ao inibidor de bruton tirosina quinase (BTK)

• História de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda em 6 meses antes da primeira dose com o medicamento do estudo
• Incapaz de engolir cápsulas, ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, ou doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa, ou obstrução intestinal parcial ou completa
• Estado sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C; pacientes positivos para anticorpo central de hepatite B, antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) ou anticorpo de hepatite C precisarão de uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição (pacientes positivos de PCR serão excluídos); pacientes positivos para anticorpos da hepatite C são elegíveis se o PCR for negativo
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• Doença atual com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do paciente ou colocar o estudo em risco
• Recebeu terapia anticoagulante com Coumadin ou antagonistas equivalentes da vitamina K nos últimos 28 dias
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas com 4 semanas da primeira dose do medicamento do estudo
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE, versão 4), grau = < 1 ou com os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção da alopecia
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos de estudo necessários
• Insuficiência hepática clinicamente significativa ativa >= insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação do National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh