Ibrutinib und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Patienten, die für eine autologe Transplantation in Frage kommen, müssen innerhalb von 45 Tagen vor der Probandenrekrutierung einen histologisch oder zytologisch bestätigten Differenzierungscluster (CD)20-positiven rezidivierten oder refraktären DLBCL durch Biopsie aufweisen und müssen zuvor mit einem Anthracyclin- und Rituximab-haltigen Regime behandelt worden sein

• Fludeoxyglucose F 18 (FDG)-Positronenemissionstomographie (PET)-Scans zu Studienbeginn müssen positive Läsionen zeigen, die mit durch Computertomographie (CT) definierten anatomischen Tumorstellen kompatibel sind

  • CT-Scan zeigt mindestens:

    • 2 oder mehr klar abgegrenzte Läsionen/Knoten mit einer langen Achse > 1,5 cm und einer kurzen Achse >= 1,0 cm ODER
    • 1 klar abgegrenzte Läsion/Knoten mit einer langen Achse > 2,0 cm und einer kurzen Achse >= 1,0 cm

• Der Patient muss zuvor wegen eines B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms mit einem der folgenden zulässigen Mittel behandelt worden sein:

  • Erstlinienbehandlung mit Rituximab und einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie
  • Monotherapie mit Rituximab, dosiert vor der Erstlinientherapie mit Rituximab in Kombination mit einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie oder als Erhaltungstherapie
  • Strahlentherapie als Teil des Erstlinienbehandlungsplans einschließlich Anthracyclin und Rituximab
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 6 Wochen
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mcL (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung des Knochenmarks)
• Blutplättchen >= 75.000/mcL (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung des Knochenmarks)
• Gesamtbilirubin < 1,5 x innerhalb der normalen institutionellen Grenzen (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung der Leber oder einer bekannten Vorgeschichte von Morbus Gilbert)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung der Leber)
• Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert (außer aufgrund eines Lymphoms)
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Ibrutinib muss 7 Tage vorher (wenn möglich) bis 7 Tage nach einer größeren Operation und 3 Tage vorher (wenn möglich) bis 3 Tage nach einer kleineren Operation abgesetzt werden; Daher müssen Patienten, die in eine Ibrutinib-Studie aufgenommen werden sollen, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung eine größere Operation abgeschlossen haben und/oder müssen > 3 Tage vor Beginn der Behandlung eine kleinere Operation abgeschlossen haben
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Man muss in der Lage sein, ganze Kapseln zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie =< 21 Tage (=< 6 Wochen für monoklonale Antikörper) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen erholt haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Ibrutinib oder R-ICE zurückzuführen sind
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitor; Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sollten vermieden werden und mäßige Inhibitoren oder Induktoren sollten mit Vorsicht angewendet werden. Es ist wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren. Auch medizinische Nachschlagewerke wie das Physicians‘ Desk Reference können diese Informationen liefern; Im Rahmen der Registrierungs-/Einwilligungsverfahren wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; Bei kürzlich aufgetretenen Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, muss die Therapie > 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Ibrutinib R-ICE behandelt wird
• Förderfähig sind HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, es sei denn, die CD4-Zahl des Patienten liegt unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder der Patient nimmt verbotene starke CYP3A4/5-Inhibitoren oder -Induktoren ein
• Die Patienten haben möglicherweise keine Krebstherapie für ihr primär rezidiviertes (rel)/refraktäres (ref) DLBCL erhalten, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie (RT).
• Unkontrollierte autoimmune hämolytische Anämie oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), die innerhalb der 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zu einem Abfall der Blutplättchen- oder Hämoglobinspiegel (Hgb) führt (oder dadurch nachgewiesen wird).
• Vorliegen einer transfusionsbedingten Thrombozytopenie
• Vorherige Exposition gegenüber Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren

• Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der seit mehr als 3 Jahren vor dem Screening keine Anzeichen einer aktiven Erkrankung vorliegen und bei der das Risiko eines erneuten Auftretens nach Einschätzung des behandelnden Arztes gering ist
  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
• Derzeit aktive klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung wie unkontrollierte Arrhythmie, Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification oder Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, oder symptomatisch-entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion widerspiegelt; Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, benötigen vor der Aufnahme eine negative Polymerasekettenreaktion (PCR) (PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen); Hepatitis-C-Antikörper-positive Patienten sind berechtigt, wenn die PCR negativ ist
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Aktuelle lebensbedrohliche Krankheit, Gesundheitszustand oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studie gefährden könnte
• Sie haben innerhalb der letzten 28 Tage eine Antikoagulationstherapie mit Coumadin oder einem gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten erhalten
• Geimpft mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen mit 4-wöchiger Erstdosis des Studienmedikaments
• Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Nichtüberwindung der Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version 4), Grad =< 1, oder der in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte mit Ausnahme von Alopezie
• Bekannte Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen
• Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung >= mäßige Leberfunktionsstörung gemäß der Klassifizierung des National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh