Ibrutinib y quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes elegibles para trasplante autólogo deben tener un grupo de diferenciación (CD)20 positivo confirmado histológica o citológicamente en recaída o refractario por biopsia dentro de los 45 días anteriores a la inscripción del sujeto y deben haber sido tratados previamente con un régimen que contenga antraciclina y rituximab.

• Las tomografías por emisión de positrones (PET) con fludesoxiglucosa F 18 (FDG) de referencia deben demostrar lesiones positivas compatibles con los sitios tumorales anatómicos definidos por tomografía computarizada (TC)

  • Tomografía computarizada que muestra al menos:

    • 2 o más lesiones/ganglios claramente delimitados con un eje largo > 1,5 cm y un eje corto >= 1,0 cm O
    • 1 lesión/nódulo claramente delimitado con un eje largo > 2,0 cm y un eje corto >= 1,0 cm

• El paciente debe haber sido tratado previamente por linfoma no Hodgkin de células B con cualquiera de los siguientes permitidos:

  • Tratamiento de primera línea con rituximab y quimioterapia basada en antraciclinas
  • Rituximab en monoterapia, dosificado antes del rituximab de primera línea combinado con quimioterapia que contiene antraciclinas, o como terapia de mantenimiento
  • Radioterapia como parte del plan de tratamiento de primera línea que incluye antraciclina y rituximab
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Esperanza de vida de más de 6 semanas
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL (a menos que se deba a un compromiso de linfoma de la médula ósea)
• Plaquetas >= 75,000/mcL (a menos que se deba a un compromiso de linfoma de la médula ósea)
• Bilirrubina total < 1,5 veces dentro de los límites institucionales normales (a menos que se deba a una afectación del linfoma del hígado o antecedentes conocidos de la enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 × límite superior institucional de la normalidad (a menos que se deba a que el linfoma afecta al hígado)
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional (a menos que se deba a un linfoma)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Ibrutinib debe suspenderse 7 días antes (cuando sea posible) hasta 7 días después de una cirugía mayor y 3 días antes (cuando sea posible) hasta 3 días después de una cirugía menor; por lo tanto, los pacientes que se inscribirán en un ensayo de ibrutinib deben haber realizado una cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de iniciar el tratamiento y/o deben haber realizado una cirugía menor > 3 días antes de iniciar el tratamiento
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Debe poder tragar cápsulas enteras.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia = < 21 días (= < 6 semanas para anticuerpos monoclonales) antes de la primera administración del tratamiento del estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib o R-ICE
• Requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A; se deben evitar los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5 y se deben utilizar con precaución los inhibidores o inductores moderados; es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; las infecciones recientes que requieren tratamiento sistémico deben haber completado la terapia > 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ibrutinib R-ICE
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada son elegibles, a menos que el recuento de CD4 del paciente esté por debajo del límite inferior normal institucional o el paciente esté tomando inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5 prohibidos.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido ninguna terapia contra el cáncer para su DLBCL primario en recaída (rel)/refractario (ref) con la excepción de la radioterapia paliativa (RT)
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) que resulta en (o como se evidencia por) niveles de plaquetas o hemoglobina (Hgb) en disminución dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones
• Exposición previa al inhibidor de la tirosina quinasa de bruton (BTK)

• Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses. antes de la primera dosis con el fármaco del estudio
• Incapacidad para tragar cápsulas, o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado, o enfermedad intestinal inflamatoria sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C; los pacientes que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C necesitarán una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción (se excluirán los pacientes con PCR positiva); los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C son elegibles si la PCR es negativa
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Enfermedad actual potencialmente mortal, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o poner en riesgo el estudio.
• Recibió tratamiento anticoagulante con Coumadin o antagonistas de la vitamina K equivalentes en los últimos 28 días
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas con 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4), grado =< 1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa >= insuficiencia hepática moderada según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)/Child Pugh