Ибрутиниб и комбинированная химиотерапия в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты, имеющие право на аутологическую трансплантацию, должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный кластер дифференцировки (CD)20, положительный рецидив или рефрактерную ДВККЛ с помощью биопсии в течение 45 дней до включения в исследование и должны ранее получать лечение по схеме, содержащей антрациклин и ритуксимаб.

• Исходные флюдеоксиглюкоза F 18 (FDG)-позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) должны демонстрировать положительные поражения, совместимые с компьютерной томографией (КТ), определенными анатомическими участками опухоли.

  • Компьютерная томография, показывающая как минимум:

    • 2 или более четко очерченных очага/узла с длинной осью > 1,5 см и короткой осью >= 1,0 см ИЛИ
    • 1 четко очерченное поражение/узел с длинной осью > 2,0 см и короткой осью >= 1,0 см

• Пациент должен ранее лечиться от В-клеточной неходжкинской лимфомы любым из допустимых нижеприведенных методов:

  • Лечение первой линии ритуксимабом и химиотерапией на основе антрациклинов
  • Монотерапия ритуксимабом, вводимая перед ритуксимабом первой линии в сочетании с химиотерапией, содержащей антрациклин, или в качестве поддерживающей терапии
  • Лучевая терапия как часть плана лечения первой линии, включая антрациклин и ритуксимаб
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 недель
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл (за исключением случаев поражения лимфомой костного мозга)
• Тромбоциты >= 75 000/мкл (за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой)
• Общий билирубин <1,5 x в пределах нормы учреждения (за исключением случаев поражения печени лимфомой или болезни Жильбера в анамнезе)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 × установленный верхний предел нормы (за исключением случаев поражения печени лимфомой)
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 40 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения (за исключением лимфомы)
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Ибрутиниб следует отменить за 7 дней (по возможности) до 7 дней после крупной операции и за 3 дня (по возможности) до 3 дней после небольшой операции; таким образом, пациенты, подлежащие включению в исследование ибрутиниба, должны пройти серьезную операцию в течение 4 недель до начала лечения и/или малую операцию > 3 дней до начала лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Должен быть в состоянии проглотить целые капсулы

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие химиотерапию или лучевую терапию =< 21 дня (=< 6 недель для моноклональных антител) до первого введения исследуемого препарата или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ибрутинибу или R-ICE.
• Требуется лечение сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A; следует избегать сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4/5, а умеренные ингибиторы или индукторы следует использовать с осторожностью; важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; недавние инфекции, требующие системного лечения, необходимо завершить терапию > 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает ибрутиниб R-ICE
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют право на участие, за исключением случаев, когда количество CD4 у пациента ниже установленного нижнего предела нормы или пациент принимает запрещенные сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5.
• Пациенты, возможно, не получали никакой противораковой терапии по поводу первичной рецидивирующей (отн.)/рефрактерной (рефрактерной) ДВККЛ, за исключением паллиативной лучевой терапии (ЛТ).
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), приводящая к (или о чем свидетельствует) снижение уровней тромбоцитов или гемоглобина (Hgb) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Наличие трансфузионно-зависимой тромбоцитопении
• Предварительное воздействие ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK)

• История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением следующего:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без признаков активного заболевания, присутствующее в течение более 3 лет до скрининга и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания
• Текущее активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Неспособность проглатывать капсулы, или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, или язвенный колит, или частичная или полная кишечная непроходимость
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С; пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С должны будут пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) перед включением в исследование (пациенты с положительным результатом ПЦР будут исключены); пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С имеют право на участие, если ПЦР отрицательный
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Текущее опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или поставить под угрозу исследование.
• Получал антикоагулянтную терапию кумадином или эквивалентными антагонистами витамина К в течение последних 28 дней.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами с 4-недельной первой дозой исследуемого препарата.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 4), степень = < 1 или уровни, указанные в критериях включения/исключения, за исключением алопеции
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования
• Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность >= умеренная печеночная недостаточность в соответствии с классификацией Национального института рака (NCI)/Чайлд-Пью.