ATG może poprawić wyniki przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z wysoce agresywnymi nowotworami z limfocytów T (HSCT)

Agresywne chłoniaki z komórek T (ATCL), w tym chłoniak z obwodowych komórek T i chłoniak/białaczka z limfocytów T, stanowią od 10% do 15% chłoniaków nieziarniczych (NHL) u dorosłych(1). ATCL wykazują gorsze rokowanie niż chłoniaki z komórek B. Mieloablacyjny allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (allo-SCT) może być jedynym sposobem wyleczenia tych pacjentów, ale nawrót choroby pierwotnej po przeszczepie jest nadal ważnym czynnikiem prognostycznym (2). Optymalizacja schematu kondycjonowania jest zawsze gorącym tematem badań w dziedzinie hematologii. Poliklonalna globulina przeciw tymocytom (globulina przeciw tymocytom króliczym, r-ATG) jest obecnie stosowana do zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) w allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych, a także szeroko stosowana w zapobieganiu i leczeniu ostrego odrzucenia po stałych przeszczepu narządu ze względu na silne działanie immunomodulujące. ATG stosuje się w allogenicznej SCT w profilaktyce choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi poprzez zmniejszenie liczby limfocytów T in vivo, w tym odpowiedź cytotoksyczną zależną od dopełniacza, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, opsonofagocytową rolę komórek fagocytarnych i indukowaną apoptozę(3). Jednak niektórzy uczeni donieśli, że ATG opóźnia rekonstytucję immunologiczną i rekonstytucję hematologiczną i prowadzi do wzrostu częstości występowania infekcji wirusowych i grzybiczych po transplantacji. Ale często jest uleczalna i nie wpływa na całkowite przeżycie i jakość życia pacjentów (4). Ze względu na silną supresję immunologiczną i regulację, również na podstawie powyższych faktów, ATG jako profilaktyka GVHD jest ogólnie ograniczona do niespokrewnionego dawcy lub przeszczepu spokrewnionego dawcy z niedopasowanym antygenem ludzkich leukocytów (HLA). Ale Istnieje wiele kwestii, które wciąż wymagają zbadania. ATG wykazał skuteczność w zapobieganiu ostrej GVHD (aGVHD) w allo-SCT, ale jej skuteczność w przewlekłej GVHD (cGVHD) i długoterminowych wynikach pozostaje kontrowersyjna. Przegląd systematyczny i metaanaliza przeprowadzone przez Du k i wsp. (5) wykazały, że profilaktyczne stosowanie ATG wywiera korzystny wpływ na zmniejszenie cGVHD bez upośledzenia przeżycia w dłuższej perspektywie, chociaż głównym zagrożeniem jest wyższy wskaźnik nawrotów.

Czy ATG ma również działanie zabójcze na komórki nowotworowe układu limfatycznego? Niedawno badania in vitro potwierdziły tę tezę. Grüllich(6) i wsp. oraz badacze(7) stwierdzili, że ATG może hamować proliferację i indukować wysoki poziom apoptozy w ludzkich liniach komórek limfoblastycznych, takich jak Jurkat, Daudi, DG-75, oraz mieloblastycznych liniach komórkowych K562, HL-60, KG1 i U937. ATG wykazuje również działanie proapoptotyczne wobec większości pierwotnych komórek białaczkowych, zwłaszcza komórek pochodzenia limfatycznego. Ponadto ATG nie spowoduje apoptozy normalnych komórek krwiotwórczych. Niska dawka ATG może również stymulować normalny wzrost kolonii układu krwiotwórczego. Dlatego ATG może być stosowany jako bioterapeutyk przeciwnowotworowy (taki jak rytuksymab) w celu zwiększenia roli chemio-radioterapii w schemacie kondycjonującym. A ATG może usunąć resztkowe zmiany nowotworowe, co zmniejszyło częstość nawrotów guza po przeszczepie. Chociaż badania in vitro wyjaśniły rolę ATG na komórkach nowotworowych układu limfatycznego, to jednak nie opublikowano odpowiednich doniesień na temat przeciwnowotworowego działania ATG w allo-SCT. Konieczna jest dalsza obserwacja kliniczna.

Jak wspomniano wcześniej, wyższy wskaźnik nawrotów może być głównym zagrożeniem po zastosowaniu ATG (5). W Chinach konwencjonalna dawka 2,5 mg/kg/dobę, 2-3 dni tymoglobuliny jest powszechnie stosowana jako profilaktyka GVHD u dawcy niespokrewnionego lub przeszczep od dawcy spokrewnionego z niedopasowaniem HLA, ale nie w przeszczepie od dawcy spokrewnionego z dopasowanym HLA (8). W celu zaobserwowania działania przeciwnowotworowego tego schematu kondycjonowania u pacjentów z agresywnym chłoniakiem z komórek T (w tym chłoniakiem z obwodowych komórek T i chłoniakiem/białaczką z limfoblastoidalnych komórek T, całkowitą remisją, częściową remisją, nawrotem po remisji lub opornymi na leczenie nawracającymi pacjentami inwazyjnymi) ), badacze udoskonalili leki stosowane w schemacie kondycjonującym i zwiększyli dawkę tymoglobuliny w schemacie kondycjonującym przez cztery dni łącznie o 10 mg/kg, nawet w przypadku przeszczepu spokrewnionego dawcy zgodnego pod względem HLA. Celem tego badania klinicznego jest zmniejszenie częstości występowania GVHD przy jednoczesnym niezwiększaniu nawrotów choroby podstawowej. Badacze spodziewają się, że ten schemat kondycjonowania oparty na ATG ma działanie przeciwnowotworowe, zmniejsza nawrót choroby pierwotnej po przeszczepie, poprawia przeżycie wolne od choroby (DFS) i ogólny wskaźnik przeżycia (OS), a także zmniejsza częstość występowania i ciężkość GVHD, ale częstość występowania infekcji należy obserwować.