L'ATG potrebbe migliorare l'esito del trapianto di cellule staminali ematopoietiche nei pazienti con tumori a cellule T altamente aggressivi (HSCT)

I linfomi a cellule T aggressivi (ATCL), inclusi il linfoma a cellule T periferico e il linfoma/leucemia a cellule T linfoblastoidi, rappresentano dal 10% al 15% dei linfomi non-Hodgkin (LNH) negli adulti(1). Gli ATCL mostrano una prognosi peggiore rispetto a quella dei linfomi a cellule B. Il trapianto di cellule staminali allogeniche mieloablative (allo-SCT) può essere l'unico modo per curare questi pazienti, ma la recidiva della malattia primaria dopo il trapianto è ancora un importante fattore prognostico (2). L'ottimizzazione del regime di condizionamento è sempre il tema caldo della ricerca nei campi dell'ematologia. Le globuline policlonali anti-timociti (globulina anti-timociti di coniglio, r-ATG) sono attualmente utilizzate per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) nel trapianto di cellule staminali allogeniche e anche ampiamente utilizzate per la prevenzione e il trattamento del rigetto acuto dopo solido trapianto di organi a causa dei suoi forti effetti immunomodulatori. L'ATG è utilizzato nell'SCT allogenico per la profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite mediante deplezione delle cellule T in vivo, inclusa la risposta citotossica dipendente dal complemento, la citotossicità cellulo-mediata dipendente dall'anticorpo, il ruolo opsonofagocitico delle cellule fagocitiche e l'apoptosi indotta(3). Ma alcuni studiosi hanno riferito che l'ATG ha ritardato la ricostituzione immunitaria e la ricostituzione ematologica e ha portato all'aumento dell'incidenza di infezioni virali e fungine dopo il trapianto. Ma è spesso curabile e non influisce sulla sopravvivenza globale e sulla qualità della vita dei pazienti (4). A causa della sua forte soppressione e regolazione immunitaria, anche sulla base dei fatti di cui sopra, l'ATG come profilassi della GVHD è generalmente limitata al trapianto da donatore non correlato o da donatore correlato con antigene leucocitario umano (HLA) non corrispondente. Ma ci sono molte questioni ancora da studiare. L'ATG ha mostrato efficacia nella prevenzione della GVHD acuta (aGVHD) nell'allo-SCT, ma la sua efficacia nella GVHD cronica (cGVHD) e gli esiti a lungo termine rimangono controversi. Una revisione sistematica e una meta-analisi di Duk et al (5) hanno riportato che l'uso profilattico di ATG ha esercitato un effetto favorevole nel ridurre la cGVHD senza compromissione della sopravvivenza a lungo termine, sebbene un tasso di recidiva più elevato sia una grave minaccia.

L'ATG ha anche l'effetto letale sulle cellule tumorali del sistema linfatico? Gli studi in vitro hanno recentemente confermato questo punto. Grüllich(6) et al e lo studio dei ricercatori(7) hanno entrambi scoperto che l'ATG può inibire la proliferazione e indurre un alto livello di apoptosi nelle linee cellulari linfoblastiche umane, come Jurkat, Daudi, DG-75 e linee cellulari mieloblastiche K562, HL-60, KG1 e U937. L'ATG ha anche attività pro-apoptotica contro la maggior parte delle cellule leucemiche primarie, in particolare quelle di origine linfatica. Inoltre, l'ATG non provocherà l'apoptosi delle normali cellule ematopoietiche. L'ATG a basso dosaggio può anche stimolare la normale crescita delle colonie ematopoietiche. Pertanto, l'ATG può essere utilizzato come bioterapico anti-linfocitario tumorale (come il rituximab) per aumentare il ruolo della chemio-radioterapia nel regime di condizionamento. E ATG può rimuovere le lesioni tumorali residue, che hanno ridotto il tasso di recidiva del tumore dopo il trapianto. Sebbene gli studi in vitro abbiano chiarito il ruolo dell'ATG sulle cellule tumorali del sistema linfatico, non sono stati pubblicati rapporti rilevanti sull'effetto antitumorale dell'ATG nell'allo-SCT. È necessario condurre ulteriori osservazioni cliniche.

Come notato in precedenza, un tasso di ricaduta più elevato può essere una grave minaccia dopo l'uso di ATG (5). In Cina, la dose convenzionale di 2,5 mg/kg/die, 2-3 giorni di Thymoglobulin è comunemente usata come profilassi GVHD nel donatore non imparentato , o trapianto da donatore correlato HLA non corrispondente ma non nel trapianto da donatore correlato HLA compatibile (8). Al fine di osservare l'effetto antitumorale di questo regime di condizionamento nei pazienti con linfomi a cellule T aggressivi (inclusi linfoma a cellule T periferico e linfoma/leucemia a cellule T linfoblastoidi, remissione completa, remissione parziale, recidiva dopo la remissione o pazienti invasivi ricorrenti refrattari ), i ricercatori hanno migliorato i farmaci del regime di condizionamento e aumentato la dose di timoglobulina nel regime di condizionamento per quattro giorni di 10 mg/kg in totale anche nel trapianto di donatore HLA abbinato. Lo scopo di questo studio clinico è ridurre l'incidenza della GVHD allo stesso tempo non aumentare la recidiva della malattia primaria. I ricercatori si aspettano che questo regime di condizionamento basato su ATG svolga un effetto antitumorale, riduca la recidiva della malattia primaria dopo il trapianto, migliori la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e il tasso di sopravvivenza globale (OS), nonché riduca l'incidenza e la gravità della GVHD, ma l'incidenza dell'infezione deve essere osservata.