Ketamina jako alternatywa leczenia EW w dużym zaburzeniu depresyjnym

Zgodnie z modelem PICO selekcja pacjentów i procedury leczenia eksperymentalnego i kontrolnego oraz miary wyników są rygorystycznie określone. Do udziału kwalifikują się pacjenci hospitalizowani w wieku 18-85 lat, u których zdiagnozowano duże zaburzenie depresyjne (MDD, zgodnie z DSM-IV), którym zaproponowano i zaakceptowano EW. Pacjenci muszą biegle posługiwać się językiem szwedzkim w mowie i piśmie oraz uzyskać co najmniej 20 punktów w skali oceny depresji Montgomery Åsberg (MADRS). Kryteria wykluczenia to znana alergia na substancję czynną; choroby współistniejące, które mogą zakłócać leczenie (np. pierwotna psychoza); nawykowe trudności z mówieniem, słyszeniem, zapamiętywaniem lub rozumowaniem; ciągłe lub niedawne (6 miesięcy) nadużywanie narkotyków; leczenie zgodnie z LPT (Lagen om psykiatrisk tvångsvård; ustawa o obowiązkowej opiece psychiatrycznej); oraz szereg chorób sercowo-naczyniowych.

Pacjenci przydzieleni losowo do leczenia eksperymentalnego otrzymują dożylne wlewy racemicznej ketaminy (0,5 mg/kg), dostarczane przez okres czterdziestu minut trzy razy w tygodniu (poniedziałek, środa, piątek). Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymują EW zgodnie ze standardowymi procedurami (obejmującymi znieczulenie, zwiotczenie mięśni i dotlenienie) trzy razy w tygodniu. Jako leczenie referencyjne wybrano EW, ponieważ jest to najskuteczniejsza metoda leczenia pacjentów cierpiących na depresję o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.

Pierwszorzędowym wynikiem jest odsetek pacjentów z remisją po 4 tygodniach leczenia w każdym ramieniu. Remisję definiuje się jako MADRS ≤ 10.

Badanie wykorzystuje projekt non-inferiority. Wykazanie wyższości ketaminy nie było opcją opartą na liczbie pacjentów potrzebnych do uzyskania wystarczającej mocy przy takim projekcie. Ponadto badacze nie uważają, że leczenie ketaminą musi być bardziej skuteczne, przynajmniej nie w odniesieniu do pierwotnego wyniku. EW wiąże się z działaniami niepożądanymi (zwłaszcza amnezją w okresie leczenia, ale niektórzy pacjenci zgłaszają również uporczywe problemy z pamięcią) i pacjenci muszą być znieczuleni pod nadzorem anestezjologa. Leczenie jest więc dość wymagające i kosztowne. Znaczna część pacjentów nie jest również chętna do poddania się EW. Biorąc pod uwagę niegorszość ketaminy pod względem pierwotnego wyniku oraz biorąc pod uwagę, że wiąże się ona z mniejszą liczbą skutków ubocznych lub krótszym czasem do uzyskania remisji i nie wiąże się z koniecznością znieczulenia, w analizie ryzyka i korzyści szala może przechylić się na korzyść ketaminy , nawet jeśli nie jest lepszy sam w sobie.

Wyniki drugorzędowe obejmują odsetek pacjentów z remisją i/lub odpowiedzią oraz złagodzenie objawów w punktach czasowych obserwacji (3, 6 i 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia). Omówiono również, w jaki sposób te dwie metody leczenia wpływają na funkcje poznawcze. Skomputeryzowaną baterię testową, Cambridge Automated Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), podaje się przed pierwszym zabiegiem, po dwóch tygodniach, krótko po remisji oraz w trzech dodatkowych punktach czasowych (3, 6 i 12 miesięcy) po zakończeniu leczenia. Zobacz rysunek, aby zapoznać się ze specyfikacją i opisem testów poznawczych.

Próbki krwi pobierane są przed pierwszym zabiegiem oraz 2-3 miesiące po zakończeniu leczenia. Oprócz próbek osocza i surowicy (które posłużą do późniejszej analizy potencjalnych biomarkerów, takich jak IL 6 i D-seryna), pobierana jest dodatkowa krew do analizy genomowego DNA. Przy każdej okazji pobiera się w sumie 4 x 6 ml. Próbki krwi są przechowywane w regionalnym biobanku.

Czas do odpowiedzi będzie analizowany za pomocą parametrycznej analizy przeżycia (dla zmian w wyniku MADRS) lub nieparametrycznej analizy dwukierunkowych danych porządkowych z powtarzanymi pomiarami34 (dla danych porządkowych). Dane poznawcze i próbki biologiczne zostaną przeanalizowane za pomocą testów t (odpowiednio sparowanych lub niesparowanych) lub analizy wariancji ANOVA.

Wielkość próby badawczej obliczono na podstawie rzeczywistych lub zakładanych wskaźników remisji, głównego parametru wyniku badania. Dla leczenia referencyjnego (ECT) ustalono odsetek remisji na poziomie 60%. Dla eksperymentalnej interwencji (ketamina) wyznaczono granicę równoważności na poziomie 40%. Jest to poziom arbitralny, oparty na założeniu mniejszej liczby i łagodniejszych skutków ubocznych, szybszego działania przeciwdepresyjnego oraz braku konieczności podawania pacjentom znieczulenia i środków zwiotczających. Przy powyższych granicach, mocy 80% i poziomie istotności 5%, w każdym ramieniu potrzeba 97 pacjentów, zgodnie z: n = (2 * 8,4 * p(1-p) / różnica2), gdzie „ 2” i „8,4” pochodzą z poziomów istotności i mocy, p to (rzeczywiste i zakładane) poziomy dla odsetka pacjentów osiągających remisję po EW i ketaminie (odpowiednio 60% i 40%). Obliczono, że wielkość kohorty jest wystarczająco duża, aby wykryć kognitywne skutki uboczne związane z EW.