Ketamin als alternative Behandlung zur ECT bei Major Depression

In Übereinstimmung mit dem PICO-Modell sind Patientenauswahl und Verfahren für experimentelle und Kontrollbehandlungen sowie Ergebnismessungen streng definiert. Teilnahmeberechtigt sind stationäre Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren mit diagnostizierter Major Depression (MDD, nach DSM-IV), denen EKT angeboten und angenommen wurde. Die Patienten müssen Schwedisch in Wort und Schrift beherrschen und ≥ 20 Punkte auf der Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) erreichen. Ausschlusskriterien sind bekannte Allergie gegen den Wirkstoff; Begleiterkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten (z. primäre Psychose); gewohnheitsmäßige Schwierigkeiten zu sprechen, zu hören, sich zu erinnern oder zu argumentieren; andauernder oder kürzlicher (6 Monate) Drogenmissbrauch; Behandlung gemäß LPT (Lagen om psykiatrisk tvångsvård; Gesetz über obligatorische psychiatrische Versorgung); und eine Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Patienten, die für die experimentelle Behandlung randomisiert wurden, erhalten dreimal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) intravenöse Infusionen mit racemischem Ketamin (0,5 mg/kg), die über einen Zeitraum von 40 Minuten verabreicht werden. Patienten in der Kontrollgruppe erhalten dreimal wöchentlich eine ECT gemäß Standardverfahren (einschließlich Anästhesie, Muskelrelaxation und Oxygenierung). ECT wurde als Referenzbehandlung gewählt, da sie die wirksamste Behandlung für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression ist.

Das primäre Ergebnis ist der Anteil der Patienten in Remission nach 4-wöchiger Behandlung in jedem Arm. Remission ist definiert als MADRS ≤ 10.

Die Studie verwendet ein Nichtunterlegenheitsdesign. Der Nachweis der Überlegenheit von Ketamin war keine Option, basierend auf der Anzahl der Patienten, die erforderlich sind, um mit einem solchen Design eine ausreichende Leistung zu erzielen. Auch glauben die Forscher nicht, dass die Behandlung mit Ketamin effektiver sein muss, zumindest nicht in Bezug auf das primäre Ergebnis. ECT ist mit Nebenwirkungen verbunden (insbesondere Amnesie während der Behandlungsdauer, aber einige Patienten berichten auch über anhaltende Gedächtnisprobleme) und die Patienten müssen unter Aufsicht eines Anästhesisten anästhesiert werden. Die Behandlung ist daher ziemlich anspruchsvoll und teuer. Eine beträchtliche Anzahl von Patienten ist auch nicht bereit, sich einer EKT zu unterziehen. Angesichts der Nichtunterlegenheit von Ketamin hinsichtlich des primären Endpunkts und der Tatsache, dass es mit weniger Nebenwirkungen oder einer kürzeren Zeit bis zur Remission einhergeht und keine Anästhesie erfordert, könnte in einer Nutzen-Risiko-Analyse die Waage zugunsten von Ketamin verschoben werden , auch wenn es nicht per se überlegen ist.

Zu den sekundären Endpunkten gehören der Anteil der Patienten in Remission und/oder Ansprechen und symptomatische Linderung zu Nachbeobachtungszeitpunkten (3, 6 und 12 Monate nach Beendigung der Behandlung). Außerdem wird angesprochen, wie sich die beiden Behandlungen auf die Kognition auswirken. Eine computergestützte Testbatterie, die Cambridge Automated Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), wird vor der ersten Behandlung, nach zwei Wochen, kurz nach Remission und zu drei weiteren Zeitpunkten (3, 6 und 12 Monate) nach Abschluss der Behandlung verabreicht. Siehe Abbildung für die Spezifikation und Beschreibung kognitiver Tests.

Blutproben werden vor der ersten Behandlung und 2-3 Monate nach Beendigung der Behandlung entnommen. Neben Plasma- und Serumproben (die für die spätere Analyse potenzieller Biomarker wie IL 6 und D-Serin verwendet werden) wird zusätzliches Blut für die genomische DNA-Analyse entnommen. Insgesamt werden jeweils 4 x 6 ml entnommen. Blutproben werden in der regionalen Biobank gelagert.

Die Zeit bis zum Ansprechen wird mit parametrischer Überlebensanalyse (für Änderungen des MADRS-Scores) oder mit nichtparametrischer Analyse von zweifachen ordinalen Daten mit wiederholten Messungen34 (für ordinale Daten) analysiert. Kognitive Daten und biologische Proben werden mit t-Tests (je nach Bedarf gepaart oder ungepaart) oder mit Varianzanalyse ANOVA analysiert.

Die Stichprobengröße der Studie wurde basierend auf tatsächlichen oder angenommenen Remissionsraten, dem primären Ergebnisparameter der Studie, berechnet. Für die Referenzbehandlung (ECT) wurde eine Remissionsrate von 60 % festgelegt. Für die experimentelle Intervention (Ketamin) wurde eine Nichtunterlegenheitsgrenze von 40 % festgelegt. Dies ist ein willkürliches Niveau, basierend auf der Annahme von weniger und milderen Nebenwirkungen, einer schnelleren antidepressiven Wirkung und der Tatsache, dass die Patienten nicht anästhesiert und Muskelrelaxantien verabreicht werden müssen. Mit den obigen Grenzen, einer Power von 80 % und einem Signifikanzniveau von 5 % sind 97 Patienten in jedem Arm erforderlich, gemäß: n = (2 * 8,4 * p(1-p) / Differenz2), wobei " 2“ und „8,4“ sind von Signifikanz- und Leistungsniveaus abgeleitet, p sind die (tatsächlichen und angenommenen) Niveaus für den Anteil der Patienten, die eine Remission für ECT und Ketamin erreichen (60 % bzw. 40 %). Die Größe der Kohorte wird so berechnet, dass sie ausreichend groß ist, um ECT-assoziierte kognitive Nebenwirkungen zu erkennen.