Ketamine als alternatieve behandeling voor ECT bij depressieve stoornis

In overeenstemming met het PICO-model zijn patiëntenselectie en procedures voor experimentele en controlebehandelingen en uitkomstmaten strikt gedefinieerd. Intramurale patiënten van 18-85 jaar, gediagnosticeerd met depressieve stoornis (MDD, volgens DSM-IV), die ECT hebben aangeboden en geaccepteerd, komen in aanmerking voor deelname. Patiënten moeten bekwaam zijn in gesproken en geschreven Zweeds en ≥ 20 punten scoren op de Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Uitsluitingscriteria zijn bekende allergie voor de werkzame stof; comorbide aandoeningen die de behandeling kunnen verstoren (bijv. primaire psychose); gewone moeilijkheden om te spreken, horen, onthouden of redeneren; aanhoudend of recent (6 maanden) drugsmisbruik; behandeling volgens LPT (Lagen om psykiatrisk tvångsvård; Wet verplichte psychiatrische zorg); en een aantal cardiovasculaire aandoeningen.

Patiënten gerandomiseerd naar de experimentele behandeling krijgen intraveneuze infusies van racemisch ketamine (0,5 mg/kg), toegediend gedurende een periode van veertig minuten driemaal per week (maandag, woensdag, vrijdag). Patiënten in de controlegroep krijgen driemaal per week ECT volgens de standaardprocedures (inclusief anesthesie, spierontspanning en oxygenatie). ECT werd gekozen als referentiebehandeling omdat het de meest effectieve behandeling is voor patiënten die lijden aan matige tot ernstige depressie.

De primaire uitkomstmaat is het percentage patiënten in remissie na 4 weken behandeling in elke arm. Remissie wordt gedefinieerd als een MADRS ≤ 10.

Het onderzoek maakt gebruik van een non-inferioriteitsdesign. Het aantonen van de superioriteit van ketamine was geen optie op basis van het aantal patiënten dat nodig was om met een dergelijk ontwerp voldoende kracht te krijgen. Ook geloven de onderzoekers niet dat de behandeling met ketamine effectiever hoeft te zijn, althans niet in termen van het primaire resultaat. ECT gaat gepaard met bijwerkingen (met name geheugenverlies tijdens de behandelingsperiode, maar sommige patiënten melden ook aanhoudende geheugenproblemen) en patiënten moeten onder toezicht van een anesthesioloog worden verdoofd. De behandeling is dus vrij veeleisend en duur. Een aanzienlijk aantal patiënten is ook niet bereid om ECT te ondergaan. Gezien de non-inferioriteit van ketamine met betrekking tot de primaire uitkomst, en gezien het feit dat het gepaard gaat met minder bijwerkingen of een kortere tijd tot remissie en er geen noodzaak is voor anesthesie, zou in een risico-batenanalyse de schaal kunnen doorslaan in het voordeel van ketamine , ook al is het niet per se superieur.

Secundaire uitkomsten zijn onder meer het percentage patiënten in re missie en/of respons en verlichting van de symptomen op de follow-up-tijdstippen (3, 6 en 12 maanden na stopzetting van de behandeling). Ook wordt besproken hoe de twee behandelingen de cognitie beïnvloeden. Een computergestuurde testbatterij, de Cambridge Automated Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), wordt afgenomen vóór de eerste behandeling, na twee weken, kort na remissie en op drie extra tijdstippen (3, 6 en 12 maanden) na beëindiging van de behandeling. Zie figuur voor specificatie en beschrijving van cognitieve tests.

Bloedmonsters worden afgenomen vóór de eerste behandeling en 2-3 maanden na het beëindigen van de behandeling. Naast plasma- en serummonsters (die zullen worden gebruikt voor latere analyse van potentiële biomarkers zoals IL 6 en D-serine), wordt aanvullend bloed verzameld voor genomische DNA-analyse. Per gelegenheid wordt in totaal 4 x 6 ml ingenomen. Bloedmonsters worden bewaard bij de regionale biobank.

De tijd tot respons zal worden geanalyseerd met parametrische overlevingsanalyse (voor veranderingen in de MADRS-score) of met niet-parametrische analyse van ordinale tweerichtingsgegevens met herhaalde metingen34 (voor ordinale gegevens). Cognitieve gegevens en biologische monsters zullen worden geanalyseerd met t-testen (naargelang het geval gepaard of ongepaard) of met variantie-ANOVA.

De steekproefomvang van het onderzoek werd berekend op basis van werkelijke of veronderstelde remissiepercentages, de primaire uitkomstparameter van het onderzoek. Voor de referentiebehandeling (ECT) werd een remissiepercentage van 60% vastgesteld. Voor de experimentele interventie (ketamine) werd een non-inferioriteitsgrens van 40% gesteld. Dit is een willekeurig niveau, gebaseerd op de aanname van minder en mildere bijwerkingen, een sneller antidepressivumeffect en het feit dat de patiënten niet onder narcose hoeven te worden gebracht en geen spierverslappers hoeven te krijgen. Met bovenstaande limieten, een power van 80% en een significantieniveau van 5%, zijn 97 patiënten nodig in elke arm, volgens: n = (2 * 8,4 * p(1-p) / verschil2), waarbij " 2" en "8,4" zijn afgeleid van significantie- en vermogensniveaus, p zijn de (werkelijke en veronderstelde) niveaus voor het percentage patiënten dat remissie bereikt voor ECT en ketamine (respectievelijk 60% en 40%). De grootte van het cohort wordt berekend om voldoende groot te zijn om ECT-geassocieerde cognitieve bijwerkingen te detecteren.