Ibrutynib i brentuksymab Vedotin w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem Hodgkina

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie lub potwierdzony cytologicznie chłoniak Hodgkina z ekspresją CD30
• Pacjenci muszą mieć bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC) >= 1000/ul; neupogen można podawać przed iw trakcie leczenia, aby osiągnąć docelowe ANC >= 1000/ul
• Pacjenci muszą mieć liczbę płytek krwi (plt) >= 50 000/ul; transfuzję płytek krwi i koncentrat krwinek czerwonych można również wykonać przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia, aby osiągnąć docelowy plt >= 50 000/ul, pod warunkiem, że pacjenci nie otrzymywali czynników wzrostu przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci muszą mieć hemoglobinę >= 8,5 g/dl; transfuzję płytek krwi i koncentrat krwinek czerwonych można również wykonać przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia, aby osiągnąć docelowe stężenie hemoglobiny >= 8,5/ul, pod warunkiem, że pacjenci nie otrzymywali czynników wzrostu przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę > 1,5 cm potwierdzoną tomografią komputerową (TK) szyi/klatki piersiowej/brzucha (abd)/miednicy lub tomografią komputerową/pozytonową tomografią emisyjną (PET)
• Pacjenci muszą być albo oporni na leczenie, albo z nawrotem choroby po 1 linii leczenia
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia
• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Kobieta jest po menopauzie, wysterylizowana chirurgicznie lub chce stosować dopuszczalną metodę antykoncepcji (tj. hormonalny środek antykoncepcyjny, wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencję) przez czas trwania badania
• Mężczyzna wyraża zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji w czasie trwania badania
• ponad 40 kg; oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bilirubina całkowita w granicach 1,5-krotności górnej granicy normy instytucjonalnej; kwalifikują się pacjenci z podwyższonym stężeniem samej bilirubiny niezwiązanej, jak w chorobie Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) = < 3,0 x górna granica normy w danej instytucji (chyba że wykazano zajęcie wątroby przez chłoniaka Hodgkina); szacowany klirens kreatyniny >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) i/lub 24 godziny analiza moczu w razie potrzeby
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x górna granica normy (GGN) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) (aktywowany PTT [aPTT]) < 1,5 x GGN
• Wpływ brentuksymabu vedotin i ibrutynibu na rozwijający się płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji lub abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez sześć miesięcy po okresie udziału w badaniu; jeśli kobieta uczestnicząca w badaniu zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Wszyscy uczestnicy muszą mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody; mają wyrazić dobrowolną pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Pacjent musi być oporny na leczenie lub nawrót choroby po 1 linii leczenia
• Dopuszczalny jest wcześniejszy przeszczep układu krwiotwórczego (autologiczny i/lub allogeniczny)
• Dozwolone jest wcześniejsze podanie brentuximabu vedotin, pod warunkiem że u pacjentów nie występowała oporność (zdefiniowana jako postępująca choroba podczas leczenia lub progresja w ciągu 3 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki brentuximabu vedotin)
• Wcześniejsze podanie ibrutynibu w leczeniu chłoniaka Hodgkina jest niedozwolone

Kryteria wyłączenia:

• Mniejsza lub równa 40 kg
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań
• Niemożność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz dostarczenia podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników)
• Pacjenci nie powinni mieć żadnej niekontrolowanej choroby, w tym trwającej lub aktywnej infekcji
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych ani jednoczesnej terapii biologicznej, chemioterapii lub radioterapii
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do ibrutynibu i brentuksymabu vedotin (BV)
• Pacjenci nie mogą otrzymywać wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii przez =< 3 tygodnie przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej, są wykluczeni
• zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem lub niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia; przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
• istotne przesiewowe nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), w tym między innymi blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II, blok trzeciego stopnia lub skorygowany odstęp QT (QTc) >= 470 ms; pacjenci z rozrusznikiem serca, u których odstęp QTc wynosi >= 470 ms, mogą się kwalifikować, jeśli te wyniki zostaną uznane za nieistotne klinicznie, co zostało udokumentowane oceną kardiologiczną
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po leczeniu leczniczym
• Pacjenci z czynną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutami do mózgu w wywiadzie są wykluczeni z badania
• Pacjenci mogą przyjmować steroidy przed rozpoczęciem leczenia, pod warunkiem, że do 1. dnia 1. cyklu stosowanie steroidów zostanie zmniejszone do dawki mniejszej lub równej 20 mg prednizonu
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Niedawna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, która została zakończona =< 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Znane czynne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV); testy należy wykonywać tylko w przypadku pacjentów podejrzanych o zakażenie lub narażenie; osoby z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania; te, które są dodatnie pod względem PCR, zostaną wykluczone; osoby z niewykrywalnym miano wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) z CD4 >= 200 i przyjmujące wysoce aktywną terapię antyretrowirusową (HAART) są dozwolone
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby, klasa B lub C wg skali Childa-Pugha
• WYKLUCZENIA DOTYCZĄCE BADANIA:
• Pacjent ma nadwrażliwość na brentuksymab vedotin
• Oporna na wcześniejsze leczenie brentuksymabem vedotin (zdefiniowana jako postępująca choroba podczas leczenia lub progresja w ciągu 3 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki brentuksymabu vedotin)
• Brak aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) lub leków immunosupresyjnych na GVHD
• Niedawna infekcja wymagająca dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego, która została zakończona =< 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia 0 lub 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, wersja 4.03) lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia
• Wyjściowa neuropatia obwodowa stopnia II
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Niemożność połykania kapsułek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K
• Wymaga leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4/5
• Osoby, które w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania