Ibrutinibe e Brentuximabe Vedotin no tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma de Hodgkin documentado histologicamente ou confirmado citologicamente com expressão de CD30
• Os pacientes devem ter contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL; neupogen pode ser administrado antes e durante o tratamento para atingir a CAN >= 1000/uL
• Os pacientes devem ter plaquetas (plt) >= 50.000/uL; transfusão de plaquetas e transfusão de concentrado de hemácias também podem ser administradas antes do início do tratamento e durante o tratamento para atingir um plt alvo >= 50.000/uL, desde que os pacientes não tenham recebido fatores de crescimento por pelo menos 14 dias antes do início do estudo
• Os pacientes devem apresentar hemoglobina >= 8,5 g/dl; transfusão de plaquetas e transfusão de concentrado de hemácias também podem ser administradas antes do início do tratamento e durante o tratamento para atingir uma meta de hemoglobina >= 8,5/ul, desde que os pacientes não tenham recebido fatores de crescimento por pelo menos 14 dias antes de entrar no estudo
• Os pacientes devem ter doença mensurável > 1,5 cm evidenciada por tomografia computadorizada (TC) do pescoço/tórax/abdômen (abd)/pelve ou TC/tomografia por emissão de pósitrons (PET)
• Os pacientes devem ser refratários ou recidivados após 1 linha de terapia
• Radioterapia prévia é permitida
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• Indivíduo do sexo feminino está na pós-menopausa, esterilizado cirurgicamente ou disposto a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo
• Indivíduo do sexo masculino concorda em usar um método aceitável de contracepção durante o estudo
• Acima de 40kg; esperança de vida superior a 3 meses
• Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0-2
• Bilirrubina total dentro de 1,5 x o limite superior dos limites institucionais normais; pacientes com elevação isolada de bilirrubina não conjugada, como na doença de Gilbert, são elegíveis
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 3,0 x limite superior institucional do normal (a menos que seja demonstrado envolvimento de linfoma de Hodgkin no fígado); depuração de creatinina estimada >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) e/ou 24 análises de urina conforme necessário
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x limite superior do normal (LSN) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT ativado [aPTT]) < 1,5 x LSN
• Os efeitos de brentuximab vedotin e ibrutinib no feto em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e por seis meses após a duração da participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Todos os sujeitos devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito; eles devem dar consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• O paciente deve ser refratário ou recidivado após 1 linha de terapia
• Transplante hematopoiético prévio é permitido (autólogo e/ou alogênico)
• O uso prévio de brentuximabe vedotina é permitido desde que os pacientes não sejam refratários (definidos como desenvolvimento de doença progressiva durante o tratamento ou progrediram dentro de 3 meses após o término da última dose de brentuximabe vedotina)
• Ibrutinib prévio para linfoma de Hodgkin não é permitido

Critério de exclusão:

• Menor ou igual a 40 kg
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos
• Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais)
• Os pacientes não devem ter nenhuma doença descontrolada, incluindo infecção ativa ou em andamento
• Os pacientes não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental ou terapia biológica, quimioterapia ou radioterapia concomitante
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe e brentuximabe vedotina (BV)
• Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia ou radiação anterior por =< 3 semanas antes da inscrição no estudo, ou aqueles que não se recuperaram dos eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes são excluídos
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina descontrolada, arritmias ventriculares descontroladas graves ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo; antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade do eletrocardiograma (ECG) na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
• Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo, entre outros, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau ou intervalo QT corrigido (QTc) >= 470 ms; indivíduos com marca-passo cardíaco com intervalo QTc >= 470 ms podem ser elegíveis se esses achados não forem considerados clinicamente significativos, conforme documentado por meio de uma avaliação cardiológica
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos da inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa
• Pacientes com doença ativa do sistema nervoso central (SNC) ou história de metástases cerebrais são excluídos do estudo
• Os pacientes podem estar tomando esteróides antes do início do tratamento, desde que, no ciclo 1 dia 1, o uso de esteróides seja reduzido para menos ou igual a 20 mg de prednisona
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido aos potenciais efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Infecção recente requerendo tratamento sistêmico que foi concluído =< 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV); teste a ser feito apenas se houver suspeita de pacientes com infecções ou exposições; os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B ou para o antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição; aqueles que forem positivos para PCR serão excluídos; indivíduos com carga viral indetectável do vírus da imunodeficiência humana (HIV) com CD4 >= 200 e que estejam em uso de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos
• Insuficiência hepática clinicamente significativa e atualmente ativa Child-Pugh classe B ou C de acordo com a classificação de Child Pugh
• EXCLUSÕES ESPECÍFICAS DO ESTUDO:
• O paciente tem hipersensibilidade ao brentuximabe vedotina
• Refratário ao brentuximabe vedotina anterior (definido como desenvolvimento de doença progressiva durante o tratamento ou progrediu dentro de 3 meses após o término da última dose de brentuximabe vedotina)
• Sem doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa ou em uso de medicação imunossupressora para GVHD
• Infecção recente requerendo tratamento anti-infeccioso intravenoso que foi concluído = < 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para Critérios de terminologia comum para evento adverso (CTCAE, versão 4.03), grau 0 ou 1, ou para os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção de alopecia
• Neuropatia periférica grau II basal
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Incapaz de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerosa ou obstrução intestinal parcial ou completa
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
• Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Indivíduos que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo