Ибрутиниб и брентуксимаб ведотин в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически документированную или цитологически подтвержденную лимфому Ходжкина с экспрессией CD30.
• Пациенты должны иметь абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл; Нейпоген можно назначать до и во время лечения для достижения целевого уровня АНК >= 1000/мкл.
• Пациенты должны иметь тромбоциты (plt) >= 50 000/мкл; переливание тромбоцитов и переливание эритроцитарной массы также можно проводить до начала лечения и во время лечения для достижения целевого уровня plt >= 50 000/мкл при условии, что пациенты не получали факторы роста в течение как минимум 14 дней до начала исследования.
• У пациентов должен быть гемоглобин >= 8,5 г/дл; переливание тромбоцитов и переливание эритроцитарной массы также можно проводить до начала лечения и во время лечения для достижения целевого уровня гемоглобина >= 8,5/мкл при условии, что пациенты не получали факторы роста в течение как минимум 14 дней до включения в исследование.
• У пациентов должно быть измеримое заболевание > 1,5 см, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) шеи/грудной клетки/животной (абдоминальной области)/таза или КТ/позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ)
• Пациенты должны быть либо рефрактерными, либо иметь рецидив после 1 линии терапии.
• Предварительная лучевая терапия разрешена
• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Субъект женского пола либо находится в постменопаузе, либо стерилизована хирургическим путем, либо желает использовать приемлемый метод контроля рождаемости (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочное устройство, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования.
• Субъект мужского пола соглашается использовать приемлемый метод контрацепции на время исследования.
• более 40 кг; ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2
• Общий билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормальных институциональных пределов; пациенты с повышением только неконъюгированного билирубина, как при болезни Жильбера, подходят
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x установленный верхний предел нормы (если не доказано поражение печени лимфомой Ходжкина); расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин (Cockcroft-Gault) и/или 24 анализа мочи при необходимости
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) и частичное тромбопластиновое время (PTT) (активированное PTT [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Влияние брентуксимаба ведотина и ибрутиниба на развивающийся плод неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и в течение шести месяцев после продолжительности участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Все субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие; они должны дать добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.
• Пациент должен быть либо рефрактерным, либо рецидивирующим после 1 линии терапии.
• Допускается предварительная трансплантация кроветворных органов (аутологичная и/или аллогенная)
• Предварительное введение брентуксимаба ведотина разрешено при условии, что пациенты не были рефрактерными (определяемыми как развитие прогрессирующего заболевания во время лечения или прогрессирование в течение 3 месяцев после приема последней дозы брентуксимаба ведотина)
• Предварительный прием ибрутиниба для лечения лимфомы Ходжкина не допускается.

Критерий исключения:

• Меньше или равно 40 кг
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования
• Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности)
• Пациенты не должны иметь каких-либо неконтролируемых заболеваний, включая текущую или активную инфекцию.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты или сопутствующую биологическую терапию, химиотерапию или лучевую терапию.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ибрутинибом и брентуксимабом ведотином (БВ)
• Пациенты не должны получать предшествующую химиотерапию или лучевую терапию в течение =< 3 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 3 недели до этого, исключаются.
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы; перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая, помимо прочего, блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, блокаду 3-й степени или скорректированный интервал QT (QTc) >= 470 мс; субъекты с кардиостимулятором, у которых интервал QTc >= 470 мс, могут иметь право на участие, если эти результаты считаются клинически незначимыми, что подтверждается кардиологической оценкой.
• Диагноз или лечение по поводу другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.
• Пациенты с активным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) или метастазами в головной мозг в анамнезе исключаются из исследования.
• Пациенты могут принимать стероиды до начала лечения при условии, что к 1-му дню 1 цикла прием стероидов был снижен до менее или равной 20 мг преднизолона.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за потенциальных тератогенных или абортивных эффектов; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Недавняя инфекция, требующая системного лечения, которая была завершена = < 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• известная активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ); тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие; субъекты с положительным результатом теста на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до регистрации; те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены; субъекты с неопределяемой вирусной нагрузкой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с CD4 >= 200 и находящиеся на высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) допускаются
• В настоящее время активная, клинически значимая печеночная недостаточность класса B или C по Чайлд-Пью по классификации Чайлд-Пью
• ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОНКРЕТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ:
• У пациента повышенная чувствительность к брентуксимаб ведотину.
• Рефрактерность к предшествующему брентуксимаб ведотину (определяется как развитие прогрессирующего заболевания во время лечения или прогрессирование в течение 3 месяцев после приема последней дозы брентуксимаба ведотина)
• Отсутствие активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или прием иммуносупрессивных препаратов для лечения РТПХ
• Недавняя инфекция, требующая внутривенного противоинфекционного лечения, которая была завершена = < 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 4.03), степень 0 или 1, или до уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением алопеции.
• Исходная периферическая невропатия II степени
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Неспособность проглатывать капсулы или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость
• Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К
• Требуется лечение сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4/5.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.