Ibrutinib a Brentuximab Vedotin v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky dokumentovaný nebo cytologicky potvrzený Hodgkinův lymfom s expresí CD30
• Pacienti musí mít absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/ul; neupogen lze podat před a během léčby k dosažení cílového ANC >= 1000/ul
• Pacienti musí mít krevní destičky (plt) >= 50 000/ul; transfuze krevních destiček a balená transfuze červených krvinek lze také podat před zahájením léčby a během léčby k dosažení cílové plt >= 50 000/ul za předpokladu, že pacienti nedostávali růstové faktory alespoň 14 dní před vstupem do studie
• Pacienti musí mít hemoglobin >= 8,5 g/dl; transfuze krevních destiček a balená transfuze červených krvinek lze také podat před zahájením léčby a během léčby k dosažení cílové hodnoty hemoglobinu >= 8,5/ul za předpokladu, že pacienti nedostávali růstové faktory alespoň 14 dní před vstupem do studie
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění > 1,5 cm doložené počítačovou tomografií (CT) skenování krku/hrudníku/břicha (abd)/pánve nebo CT/pozitronové emisní tomografie (PET)
• Pacienti musí být buď refrakterní na terapii, nebo relabující po 1 linii terapie
• Předchozí radiační terapie je povolena
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče
• Žena je buď postmenopauzální, chirurgicky sterilizovaná, nebo je ochotna po dobu trvání studie používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci).
• Mužský subjekt souhlasí s použitím přijatelné metody antikoncepce po dobu trvání studie
• nad 40 kg; délka života delší než 3 měsíce
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Celkový bilirubin do 1,5 x horní hranice normálních ústavních limitů; pacienti se zvýšením samotného nekonjugovaného bilirubinu, jako u Gilbertovy choroby, jsou způsobilí
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 3,0 x ústavní horní hranice normálu (pokud není prokázáno postižení jater Hodgkinovým lymfomem); odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) a/nebo 24 analýza moči podle potřeby
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x horní hranice normy (ULN) a parciální tromboplastinový čas (PTT) (aktivovaný PTT [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Účinky brentuximab vedotinu a ibrutinibu na vyvíjející se plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu šesti měsíců po trvání účasti ve studii; pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Všechny subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas; mají dát dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče
• Pacient musí být buď refrakterní na terapii, nebo musí relabovat po 1 linii terapie
• Je povolena předchozí transplantace krvetvorby (autologní a/nebo alogenní)
• Předchozí brentuximab vedotin je povolen za předpokladu, že pacienti nebyli refrakterní (definováno jako rozvíjející se progresivní onemocnění během léčby nebo progrese do 3 měsíců od poslední dávky brentuximab vedotinu)
• Předchozí ibrutinib pro Hodgkinův lymfom není povolen

Kritéria vyloučení:

• Méně než nebo rovno 40 kg
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo ohrozit výsledky studie.
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Neschopný porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění k použití chráněných zdravotních informací (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů)
• Pacienti by neměli mít žádné nekontrolované onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky nebo souběžnou biologickou terapii, chemoterapii nebo radiační terapii
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib a brentuximab vedotin (BV)
• Pacienti nesmějí podstoupit předchozí chemoterapii nebo ozařování po dobu =< 3 týdny před zařazením do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými více než 3 týdny dříve, jsou vyloučeni
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému; před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu elektrokardiogramu (EKG) při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska
• Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG), včetně, ale bez omezení, blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, blokády 3. stupně nebo korigovaného intervalu QT (QTc) >= 470 ms; subjekty s kardiostimulátorem, kteří mají QTc interval >= 470 ms, mohou být způsobilí, pokud se tyto nálezy nepovažují za klinicky významné, jak je dokumentováno kardiologickým vyšetřením
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii
• Pacienti s aktivním onemocněním centrálního nervového systému (CNS) nebo s mozkovými metastázami v anamnéze jsou ze studie vyloučeni
• Pacienti mohou být na steroidech před zahájením léčby za předpokladu, že do cyklu 1 den 1 bylo užívání steroidů sníženo na méně než nebo rovnou 20 mg prednisonu
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny kvůli potenciálním teratogenním nebo abortivním účinkům; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Nedávná infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena =< 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV); testování, které se má provést pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici; subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR); ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni; povoleny jsou subjekty, které mají nedetekovatelnou virovou zátěž virem lidské imunodeficience (HIV) s CD4 >= 200 a užívají vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART).
• V současné době aktivní, klinicky významné poškození jater Child-Pugh třída B nebo C podle klasifikace Child-Pugh
• VÝJIMKY SPECIFICKÉ PRO STUDII:
• Pacient má přecitlivělost na brentuximab vedotin
• Refrakterní na předchozí brentuximab vedotin (definovaný jako rozvíjející se progresivní onemocnění během léčby nebo progredující do 3 měsíců od poslední dávky brentuximab vedotinu)
• Žádná aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo imunosupresivní léčba GVHD
• Nedávná infekce vyžadující intravenózní protiinfekční léčbu, která byla dokončena =< 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, verze 4.03), stupeň 0 nebo 1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení, s výjimkou alopecie
• Základní stupeň II periferní neuropatie
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Neschopnost spolknout tobolky nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4/5
• Subjekty, které podle názoru zkoušejícího nemusí být schopny splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti