Ibrutinib e Brentuximab Vedotin nel trattamento di pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma di Hodgkin documentato istologicamente o confermato citologicamente con espressione di CD30
• I pazienti devono avere una conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL; neupogen può essere somministrato prima e durante il trattamento per ottenere ANC target >= 1000/uL
• I pazienti devono avere piastrine (plt) >= 50.000/uL; la trasfusione di piastrine e la trasfusione di globuli rossi concentrati possono essere somministrate anche prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento per raggiungere un target plt >= 50.000/uL a condizione che i pazienti non abbiano ricevuto fattori di crescita per almeno 14 giorni prima dell'inizio dello studio
• I pazienti devono avere un'emoglobina >= 8,5 g/dl; la trasfusione di piastrine e la trasfusione di globuli rossi concentrati possono essere somministrate anche prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento per raggiungere un target di emoglobina di >= 8,5/ul a condizione che i pazienti non abbiano ricevuto fattori di crescita per almeno 14 giorni prima dell'inizio dello studio
• I pazienti devono avere una malattia misurabile > 1,5 cm evidenziata dalla tomografia computerizzata (TC) del collo/torace/addome (abd)/bacino o dalla TC/tomografia a emissione di positroni (PET)
• I pazienti devono essere refrattari o recidivi dopo 1 linea di terapia
• È consentita la precedente radioterapia
• Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• Il soggetto di sesso femminile è in post-menopausa, sterilizzato chirurgicamente o disposto a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad esempio un contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio
• Il soggetto di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata dello studio
• Oltre 40 kg; aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Bilirubina totale entro 1,5 volte il limite superiore dei normali limiti istituzionali; sono ammissibili i pazienti con aumento della sola bilirubina non coniugata, come nella malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 3,0 x limite superiore istituzionale del normale (a meno che non sia dimostrato il coinvolgimento del linfoma di Hodgkin del fegato); clearance stimata della creatinina >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) e/o analisi delle 24 urine secondo necessità
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) (PTT attivato [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Gli effetti di brentuximab vedotin e ibrutinib sul feto in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per sei mesi dopo la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione allo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante
• Tutti i soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto; devono fornire il consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• Il paziente deve essere refrattario o recidivato dopo 1 linea di terapia
• È consentito il precedente trapianto ematopoietico (autologo e/o allogenico)
• È consentito un trattamento precedente con brentuximab vedotin a condizione che i pazienti non fossero refrattari (definiti come sviluppo di malattia progressiva durante il trattamento o progressione entro 3 mesi dall'ultima dose di brentuximab vedotin)
• Ibrutinib precedente per linfoma di Hodgkin non è consentito

Criteri di esclusione:

• Inferiore o uguale a 40 kg
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste
• Incapace di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia)
• I pazienti non devono avere alcuna malattia incontrollata inclusa un'infezione in corso o attiva
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o terapia biologica concomitante, chemioterapia o radioterapia
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib e brentuximab vedotin (BV)
• I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza chemioterapia o radiazioni per =< 3 settimane prima dell'arruolamento nello studio, o sono esclusi coloro che non si sono ripresi dagli eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva; prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
• Anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) inclusi, ma non limitati a, blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco di 3° grado o intervallo QT corretto (QTc) >= 470 msec; i soggetti portatori di pacemaker cardiaco che hanno un intervallo QTc >= 470 msec possono essere ammissibili se questi risultati sono considerati non clinicamente significativi come documentato tramite una valutazione cardiologica
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, di un tumore maligno in situ o di carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa
• I pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o storia di metastasi cerebrali sono esclusi dallo studio
• I pazienti possono assumere steroidi prima dell'inizio del trattamento, a condizione che, entro il ciclo 1 giorno 1, l'uso di steroidi sia stato ridotto gradualmente a un valore inferiore o uguale a 20 mg di prednisone
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa dei potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato =< 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV); test da eseguire solo se i pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni; i soggetti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento; coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi; sono ammessi i soggetti che hanno una carica virale del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non rilevabile con CD4 >= 200 e sono in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa Classe Child-Pugh B o C secondo la classificazione Child Pugh
• ESCLUSIONI SPECIFICHE PER LO STUDIO:
• Il paziente ha ipersensibilità a brentuximab vedotin
• Refrattaria a precedente brentuximab vedotin (definita come sviluppo di malattia progressiva durante il trattamento o progressione entro 3 mesi dal termine dell'ultima dose di brentuximab vedotin)
• Nessuna malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) o terapia immunosoppressiva per la GVHD
• Infezione recente che richiede un trattamento antinfettivo per via endovenosa che è stato completato = < 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Tossicità non risolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 4.03), grado 0 o 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione dell'alopecia
• Neuropatia periferica di II grado al basale
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Incapace di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Richiede il trattamento con un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• - Soggetti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio