Ibrutinib y Brentuximab Vedotin en el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma de Hodgkin documentado histológicamente o confirmado citológicamente con expresión de CD30
• Los pacientes deben tener un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/uL; neupogen se puede administrar antes y durante el tratamiento para lograr el objetivo ANC >= 1000/ul
• Los pacientes deben tener plaquetas (plt) >= 50.000/uL; La transfusión de plaquetas y la transfusión de concentrados de glóbulos rojos también se pueden administrar antes del inicio del tratamiento y durante el tratamiento para lograr un objetivo de plt >= 50 000/uL, siempre que los pacientes no hayan recibido factores de crecimiento durante al menos 14 días antes de ingresar al ensayo.
• Los pacientes deben tener hemoglobina >= 8,5 g/dl; La transfusión de plaquetas y la transfusión de concentrados de glóbulos rojos también se pueden administrar antes del inicio del tratamiento y durante el tratamiento para lograr un objetivo de hemoglobina de >= 8,5/ul, siempre que los pacientes no hayan recibido factores de crecimiento durante al menos 14 días antes de ingresar al ensayo.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible > 1,5 cm evidenciada por tomografía computarizada (TC) del cuello/tórax/abdomen (abd)/pelvis o tomografía computarizada/tomografía por emisión de positrones (PET)
• Los pacientes deben ser refractarios o recaer después de 1 línea de terapia
• Se permite la radioterapia previa
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• La mujer es posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o dispuesta a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida, un condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio.
• El sujeto masculino acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante la duración del estudio
• Más de 40 kg; esperanza de vida de más de 3 meses
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Bilirrubina total dentro de 1,5 veces el límite superior de los límites institucionales normales; los pacientes con elevación de la bilirrubina no conjugada sola, como en la enfermedad de Gilbert, son elegibles
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 3,0 x límite superior institucional de la normalidad (a menos que se demuestre la afectación del hígado por el linfoma de Hodgkin); aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) y/o 24 análisis de orina según sea necesario
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) < 1,5 x límite superior normal (ULN) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT activado [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Se desconocen los efectos de brentuximab vedotin e ibrutinib en el feto en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante los seis meses posteriores a la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato
• Todos los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito; deben dar su consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura
• El paciente debe ser refractario o recaer después de 1 línea de terapia
• Se permite el trasplante hematopoyético previo (autólogo y/o alogénico)
• Se permite brentuximab vedotin previo siempre que los pacientes no fueran refractarios (definido como el desarrollo de enfermedad progresiva durante el tratamiento o que progresó dentro de los 3 meses posteriores a la finalización de la última dosis de brentuximab vedotin)
• No se permite ibrutinib previo para el linfoma de Hodgkin

Criterio de exclusión:

• Menor o igual a 40 kg
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos)
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad no controlada, incluida una infección en curso o activa.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación, o terapia biológica, quimioterapia o radioterapia concurrentes.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib y brentuximab vedotin (BV)
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia o radiación previa durante =< 3 semanas antes de la inscripción en el estudio, o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes están excluidos
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción; antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del electrocardiograma (ECG) en la selección como no médicamente relevante
• Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluidas, entre otras, bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado o intervalo QT corregido (QTc) >= 470 mseg; los sujetos con un marcapasos cardíaco que tengan un intervalo QTc de >= 470 mseg pueden ser elegibles si estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos según lo documentado a través de una evaluación cardiológica
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
• Los pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de metástasis cerebrales están excluidos del estudio.
• Los pacientes pueden tomar esteroides antes del inicio del tratamiento, siempre que, para el día 1 del ciclo 1, el uso de esteroides se haya reducido a menos o igual a 20 mg de prednisona.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido a los posibles efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó = < 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB); las pruebas se realizarán solo si se sospecha que los pacientes tienen infecciones o exposiciones; los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción; quedarán excluidos los que sean PCR positivos; Se permiten sujetos que tienen una carga viral del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) indetectable con CD4 >= 200 y están en tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA).
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa Clase B o C de Child-Pugh según la clasificación de Child Pugh
• EXCLUSIONES ESPECÍFICAS DEL ESTUDIO:
• El paciente tiene hipersensibilidad a brentuximab vedotin
• Refractario al brentuximab vedotin previo (definido como el desarrollo de enfermedad progresiva durante el tratamiento o que progresó dentro de los 3 meses posteriores a la finalización de la última dosis de brentuximab vedotin)
• Sin enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) activa o con medicación inmunosupresora para GVHD
• Infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso intravenoso que se completó = < 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.03), grado 0 o 1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión, con la excepción de la alopecia
• Neuropatía periférica grado II basal
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Sujetos que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.