Ibrutinib és Brentuximab Vedotin visszaeső vagy refrakter Hodgkin limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag dokumentált vagy citológiailag igazolt Hodgkin limfómával kell rendelkezniük CD30 expresszióval
• A betegek abszolút neutrofilszámának (ANC) >= 1000/uL-nak kell lennie; neupogen adható a kezelés előtt és alatt a cél ANC >= 1000/uL elérése érdekében
• A betegek vérlemezkéjének (plt) >= 50 000/uL-nek kell lennie; thrombocyta-transzfúzió és csomagolt vörösvérsejt-transzfúzió is adható a kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a cél plt >= 50 000/uL elérése érdekében, feltéve, hogy a betegek a vizsgálat megkezdése előtt legalább 14 napig nem kaptak növekedési faktorokat
• A betegek hemoglobinszintjének >= 8,5 g/dl-nek kell lennie; thrombocyta-transzfúzió és vörösvérsejt-transzfúzió is adható a kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a >= 8,5/ul hemoglobin célérték elérése érdekében, feltéve, hogy a betegek a vizsgálat megkezdése előtt legalább 14 napig nem kaptak növekedési faktorokat.
• A betegeknek 1,5 cm-nél nagyobb mérhető betegségben kell szenvedniük, amelyet a nyak/mellkas/has (abd)/medence számítógépes tomográfiás (CT) vagy CT/pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálata igazol.
• A betegeknek vagy refrakternek kell lenniük, vagy 1 terápia után visszaesniük kell
• Előzetes sugárterápia megengedett
• Önkéntes írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyezés bármely, a normál orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulását a vizsgálati alany bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül
• A női alany vagy posztmenopauzás, műtétileg sterilizált, vagy hajlandó elfogadható fogamzásgátlási módszert (például hormonális fogamzásgátlót, méhen belüli eszközt, spermiciddel ellátott rekeszizom, spermiciddel óvszert vagy absztinencia) alkalmazni a vizsgálat időtartama alatt.
• A férfi alany vállalja, hogy a vizsgálat időtartama alatt elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaz
• 40 kg felett; 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) a 0-2
• Az összbilirubin a normál intézményi határértékek felső határának 1,5-szerese; csak a nem konjugált bilirubinszint emelkedésével rendelkező betegek, mint a Gilbert-kór esetében, alkalmasak
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 3,0-szerese a normál intézményi felső határértéknek (kivéve, ha igazolt Hodgkin-limfóma érintettség a májban); becsült kreatinin-clearance >= 30 ml/perc (Cockcroft-Gault) és/vagy szükség szerint 24 ml vizelet analízis
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) és parciális tromboplasztin idő (PTT) (aktivált PTT [aPTT]) < 1,5x ULN
• A brentuximab-vedotin és az ibrutinib hatása a fejlődő magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer vagy absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvételt követő hat hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, azonnal értesítse kezelőorvosát
• Minden alanynak képesnek kell lennie arra, hogy megértse, és készen kell állnia arra, hogy aláírja az írásos, tájékozott beleegyezést; önkéntes írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyezésüket kell adniuk bármely, a normál orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a tudattal, hogy a hozzájárulásukat a vizsgálati alany bármikor visszavonhatja a jövőbeni egészségügyi ellátás sérelme nélkül.
• A betegnek vagy refrakternek kell lennie, vagy 1 kezelési sor után relapszusban kell lennie
• Előzetes hematopoietikus transzplantáció megengedett (autológ és/vagy allogén)
• A brentuximab-vedotin korábbi alkalmazása megengedett, feltéve, hogy a betegek nem voltak refrakterek (a kezelés alatt progresszív betegségként, vagy a brentuximab-vedotin utolsó adagjának beadását követő 3 hónapon belül előrehaladott állapotban)
• Előzetes ibrutinib Hodgkin limfóma esetén nem megengedett

Kizárási kritériumok:

• 40 kg vagy annál kisebb
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket
• Nem hajlandó vagy nem tud részt venni az összes szükséges vizsgálati értékelésben és eljárásban
• Képtelen megérteni a vizsgálat célját és kockázatait, és nem tud aláírt és dátummal ellátott informált beleegyezési formanyomtatványt (ICF) és engedélyt adni védett egészségügyi információk felhasználására (a nemzeti és helyi alanyi adatvédelmi szabályozásokkal összhangban)
• A betegeknek nem lehetnek kontrollálatlan betegségei, beleértve a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak semmilyen más vizsgálati szert, vagy nem kapnak egyidejűleg biológiai terápiát, kemoterápiát vagy sugárterápiát
• Az ibrutinibhez és a brentuximab-vedotinhoz (BV) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik nem részesültek kemoterápiában vagy sugárkezelésben a vizsgálatba való felvétel előtt =< 3 hétig, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a több mint 3 héttel korábban alkalmazott szerek okozta nemkívánatos eseményekből, kizárásra kerülnek.
• Szívinfarktus a beiratkozást vagy a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségét megelőző 6 hónapon belül, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás bizonyítéka; a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak dokumentálnia kell minden elektrokardiogram (EKG) eltérést a szűrés során, mint orvosilag nem releváns
• Jelentős szűrési elektrokardiogram (EKG) rendellenességek, beleértve, de nem kizárólagosan, a bal nyaláb elágazás blokkját, a II. típusú 2. fokú atrioventrikuláris (AV) blokkot, a 3. fokú blokkot vagy a korrigált QT intervallumot (QTc) >= 470 msec; szívritmus-szabályozóval rendelkező alanyok, akiknél a QTc-intervallum >= 470 msec, alkalmasak lehetnek, ha ezek a leletek klinikailag nem szignifikánsak, amint azt a kardiológiai értékelés dokumentálja.
• A felvételt követő 3 éven belül más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek, kivéve a bazálissejtes karcinóma vagy laphámrák teljes reszekcióját, in situ rosszindulatú daganatot vagy alacsony kockázatú prosztatarákot gyógyító terápia után.
• Az aktív központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő vagy agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják a vizsgálatból
• A betegek a kezelés megkezdése előtt szteroidokat kaphatnak, feltéve, hogy az 1. ciklus 1. napjáig a szteroidok használatát 20 mg prednizonra csökkentették vagy azzal egyenlőre.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból a lehetséges teratogén vagy abortuszt okozó hatások miatt; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya kezelésének következtében, a szoptatást fel kell függeszteni
• Élő, legyengített vakcinákkal vakcinázva a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Szisztémás kezelést igénylő közelmúltbeli fertőzés, amelyet a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 nappal fejeztek be
• Humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) ismert aktív fertőzése; a vizsgálatot csak akkor kell elvégezni, ha a betegeknél fennáll a fertőzés vagy az expozíció gyanúja; azoknál az alanyoknál, akik pozitívak a hepatitis B magantitestre vagy a hepatitis B felületi antigénre, negatív polimeráz láncreakció (PCR) eredményt kell elérni a felvétel előtt; a PCR pozitívak kizárásra kerülnek; Azok az alanyok, akiknél a humán immundeficiencia vírus (HIV) vírusterhelése kimutathatatlan, CD4 >= 200, és nagyon aktív antiretrovirális terápia (HAART) kezelésben részesülnek.
• Jelenleg aktív, klinikailag jelentős májkárosodás Child-Pugh B vagy C osztály a Child Pugh besorolás szerint
• VIZSGÁLAT-SPECIFIKUS KIZÁRÁSOK:
• A beteg túlérzékeny a brentuximab-vedotinnal szemben
• Korábbi brentuximab-vedotinra refrakter (ez a definíció szerint progresszív betegség alakul ki a kezelés alatt, vagy a brentuximab-vedotin utolsó adagjának befejezését követő 3 hónapon belül progrediál)
• Nincs aktív graft versus-host betegség (GVHD) vagy immunszuppresszív gyógyszert kap a GVHD miatt
• Intravénás fertőzésellenes kezelést igénylő közelmúltbeli fertőzés, amelyet a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 nappal fejeztek be
• Korábbi rákellenes kezelésből származó megoldatlan toxicitások, amelyek meghatározása szerint nem javultak a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE, 4.03) 0. vagy 1. fokozatba, vagy a befogadási/kizárási kritériumok között meghatározott szintekre, kivéve az alopecia
• Kiindulási II. fokozatú perifériás neuropátia
• Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Nem képes lenyelni a kapszulákat vagy felszívódási zavar, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekciója, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség vagy colitis ulcerosa, vagy részleges vagy teljes bélelzáródás
• Warfarin vagy más K-vitamin antagonisták egyidejű alkalmazása
• Erős citokróm P450 (CYP) 3A4/5 inhibitorral történő kezelést igényel
• Azok az alanyok, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek