Europejskie badanie nadzoru po resekcji raka przełyku (ENSURE)

Pomimo znacznej poprawy wyników onkologicznych u pacjentów z rakiem przełyku, przy zwiększonym wczesnym wykrywaniu i większym wykorzystaniu protokołów multimodalnych, u około 50% i 20% pacjentów z miejscowo zaawansowaną i zlokalizowaną chorobą leczonych z zamiarem wyleczenia rozwinie się nawrót choroby w ciągu 5 lat. Po zakończeniu leczenia istnieje niewiele dowodów na to, aby kierować strategiami nadzoru i nie wiadomo, czy rutynowa obserwacja kliniczna, biochemiczna, radiologiczna lub endoskopowa wiąże się z poprawą wyników onkologicznych lub jakości życia związanej ze zdrowiem (HR-QL). Kontrastuje to z rakiem jelita grubego, gdzie metaanalizy wykazują znaczną korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (OS) wśród pacjentów poddawanych intensywnemu nadzorowi, prawdopodobnie wynikającą z odsetka pacjentów, którzy osiągnęli długoterminowe przeżycie po leczeniu ratującym chorobę skąpoprzerzutową. Co ważne, intensywny nadzór nad rakiem jelita grubego nie wpłynął niekorzystnie na HR-QL w przeżywalności.

W przypadku raka przełyku brak jakości wskazującej, że agresywne leczenie nawracającej choroby zapewniało korzyść w zakresie OS, wcześniej ograniczało uzasadnienie dla intensywnego nadzoru onkologicznego w tej kohorcie. Jednak coraz częściej pojawiają się doniesienia o długoterminowych przeżyciach po operacji ratunkowej w przypadku nawrotu raka przełyku wśród pacjentów leczonych wycięciem przełyku jako elementem leczenia wstępnego. Na przykład Depypere i in. podali, że wśród 15% pacjentów z izolowanym nawrotem miejscowym lub pojedynczym przerzutem do narządu miąższowego leczonych chirurgicznie, 5-letnie przeżycie od momentu nawrotu wyniosło 50% (mediana 55 miesięcy). Jest to zgodne z danymi Schippera i in. którzy zgłaszają odpowiednio 44% i 35% przeżycia 3- i 5-letniego u mniejszości pacjentów, u których możliwa była ponowna resekcja R0 wznowy miejscowej. Ponadto, podczas gdy metaanaliza obecnie potwierdza korzyści w zakresie przeżywalności chemioterapii paliatywnej (HR 0,81, 95% CI 0,71 do 0,92) i terapii celowanej (HR 0,75, 95% CI 0,68 do 0,84), niezależny wpływ czasu interwencji i objętość choroby, OS w przypadku nawrotu choroby jest niejasna.

Rzeczywiście, żadne randomizowane kontrolowane badanie nie porównywało wyników onkologicznych wśród kohort poddanych różnym protokołom nadzoru, a tylko dwa retrospektywne badania obserwacyjne bezpośrednio odniosły się do tego pytania. W badaniu przeprowadzonym w Kanadzie Peixoto i in. porównali wyniki przeżycia wśród 292 pacjentów z rakiem żołądka i przełyku (58% przełyku i połączenia, z 23% leczonych wyłącznie ostateczną chemioradioterapią), poddanych czterem różnym trybom nadzoru (wypis do lekarza pierwszego kontaktu lub kontrola onkologiczna z oceną kliniczną, kliniczną i biochemiczną) lub nadzoru klinicznego i radiologicznego/endoskopowego). Nie było różnic w zakresie czasu wolnego od nawrotów lub OS zgodnie ze strategią nadzoru w analizie jedno- lub wieloczynnikowej. Jednak ostatnie dane Sisic i in. zalecam ostrożność w interpretacji poprzedniego badania. Spośród 587 pacjentów poddawanych intensywnemu nadzorowi radiologicznemu lub standardowemu nadzorowi klinicznemu po potencjalnie wyleczalnym leczeniu gruczolakoraka żołądka (47%) lub węzłowego (53%), intensywny nadzór umożliwił niezależne przewidywanie OS na podstawie analizy wielu zmiennych i był związany z około 5% wzrostem OS na poziomie 3 i 5 lat. Warto zauważyć, że wśród pacjentów, u których doszło do nawrotu choroby, OS było znacznie większe (mediana 40 w porównaniu z 19 miesiącami) u pacjentów z nawrotem wykrytym radiologicznie w porównaniu z klinicznymi oraz u pacjentów poddanych metastektomii (n = 29, 5% całej populacji) w porównaniu z innymi metodami leczenia (mediana 66 vs 25 miesięcy), podobnie jak w poprzednich seriach. Chociaż prawdopodobnie odzwierciedla to, przynajmniej częściowo, nieodłączne różnice w biologii i objętości choroby wśród osób, które nawracają objawowo w porównaniu z radiologicznie, pacjenci poddawani intensywnej obserwacji byli bardziej narażeni na leczenie nawrotu, a część z nich osiągała długoterminowe przeżycie. n = 11, 2% całej populacji). Chociaż dane te są ograniczone, wskazują, że intensywny nadzór może przynieść korzyści niewielkiemu odsetkowi pacjentów, którzy mogą być leczeni z zamiarem wyleczenia nawrotu o małej objętości.

Biorąc pod uwagę ograniczone dowody potwierdzające protokoły nadzoru pooperacyjnego w raku przełyku, nie jest zaskakujące, że międzynarodowe wytyczne również nie osiągają konsensusu w tej kwestii. Na przykład National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zaleca regularne obrazowanie przekrojowe za pomocą tomografii komputerowej (CT) u wszystkich pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą (cT2-4 Nany) po terapii multimodalnej oraz rozważenie regularnego nadzoru CT u pacjentów z T1b Nany leczony przednią resekcją przełyku, do 3 lat po operacji, pod nadzorem endoskopowym tylko w przypadku resztkowego przełyku Barretta. Z kolei wytyczne Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) podkreślają brak dowodów potwierdzających rolę protokołów nadzoru pooperacyjnego w poprawie wyników onkologicznych i określają, że obserwacja powinna koncentrować się na objawach, żywieniu i wsparciu psychologicznym, a nie na rutynowych badaniach obrazowych nie zaleca się również nadzoru endoskopowego.

Jak wskazano w zaleceniach nadzoru ESMO i ASGBI, istnieją potencjalne dodatkowe korzyści wynikające z protokołów nadzoru pooperacyjnego. Rutynowy nadzór kliniczny może ułatwić identyfikację i leczenie późnych powikłań po leczeniu, takich jak zwężenie zespolenia, ból po torakotomii, złe wchłanianie, zaburzenia apetytu i zespół dumpingowy. Ponadto dane z Holandii wskazują, że pacjenci zdecydowanie preferują rutynowe badania obrazowe po resekcji przełyku, przy czym 67% preferuje obrazowanie, nawet jeśli takie podejście nie zapewniłoby korzyści w zakresie przeżycia.19 Jest to zgodne z danymi z Wielkiej Brytanii dotyczącymi raka jelita grubego, które pokazują, że chociaż obserwacja wiąże się z przejściowym niepokojem, negatywne wyniki testów zapewniają większości znaczną pewność. Co ciekawe, podobnie jak w przypadku danych holenderskich, większość pacjentów (78%) stwierdziła, że ​​ceniłaby sobie informację o obecności nawrotu, nawet jeśli nie wiązałoby się to z korzyścią dla przeżycia. Dostarczyłoby to dowodów przeciwnych obawom, że obserwacja pooperacyjna może negatywnie wpływać na HR-QL, albo poprzez zwiększony niepokój związany z badaniami obserwacyjnymi, albo wcześniejszą diagnozę bezobjawowych pacjentów z nawrotem choroby.

Analizując praktyki nadzoru na poziomie międzynarodowym, można zauważyć znaczne różnice w wykorzystaniu nadzoru biochemicznego, radiologicznego i endoskopowego. W Japonii ogólnokrajowe badanie wykazało, że obserwacja o wysokiej intensywności była powszechna, a zwłaszcza obserwacja endoskopowa była często stosowana (85%), w przeciwieństwie do Australii i Nowej Zelandii, gdzie tylko 6% chirurgów zdecydowało się na rutynową obserwację endoskopową bezobjawowych pacjentów po potencjalnie lecznicza przełyku. Europejska Rejestracja Opieki nad Nowotworami (EURECCA) grupa zajmująca się górnym przewodem pokarmowym zamieściła krótkie podsumowanie protokołów nadzoru pooperacyjnego gruczolakoraka przełyku w 10 uczestniczących ośrodkach w niedawnej publikacji na temat ścieżek klinicznych. Co ważne, wykazało to wyraźne różnice między ośrodkami europejskimi w kluczowych elementach nadzoru, takich jak rutynowe stosowanie TK (w 40%) i markerów nowotworowych (w 40%), ale nie opisywało protokołów nadzoru endoskopowego ani czasu trwania nadzoru, podczas gdy badania onkologiczne wyniki w zależności od intensywności nadzoru nie zostały ocenione.

Biorąc pod uwagę te główne różnice w intensywności i sposobach nadzoru w Europie, przy podobnej demografii populacji i ścieżkach leczenia, my w Europie jesteśmy wyjątkowo przygotowani do dalszego badania wpływu nadzoru w odniesieniu do wyników onkologicznych i HR-QL, po potencjalnie leczniczej operacji dla rak przełyku. Dlatego głównymi celami tego europejskiego wieloośrodkowego badania są:

1. Po pierwsze, aby scharakteryzować różnice w protokołach pooperacyjnego nadzoru onkologicznego w europejskich ośrodkach raka przełyku oraz
2. Określenie niezależnego wpływu nadzoru o wysokiej intensywności (HIS) na przeżycie specyficzne dla choroby i przeżycie całkowite.