BReak Interval Delayed Surgery w leczeniu pozaotrzewnowego raka odbytnicy przewodu pokarmowego (BRIDGE)

Proponowane badanie jest randomizowanym wieloośrodkowym badaniem III fazy. Pacjenci objęci badaniem zostaną poddani leczeniu neoadjuwantowemu chemioradioterapią.

Po 7-8 tygodniach pacjenci zostaną poddani ponownej ocenie przy użyciu narzędzi klinicznych i zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup w przypadku dużej lub całkowitej odpowiedzi:

1. Operacja 9-11 tygodni po zakończeniu leczenia neoadjuwantowego
2. Druga ponowna ocena kliniczna i instrumentalna po 11-12 tygodniach, a następnie operacja 13-16 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii.

Do badania zostaną włączeni tylko chorzy, którzy przeszli przedoperacyjną chemioradioterapię i osiągnęli całkowitą lub większą odpowiedź w kliniczno-instrumentalnym odtwarzaniu 7-8 tygodni po zakończeniu leczenia neoadiuwantowego.

Ramię kontrolne badania BRIDGE-1 stanowią chorzy operowani 9-11 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii, u których należy ocenić główną/całkowitą odpowiedź za pomocą badań kliniczno-instrumentalnych, które należy wykonać 7-8 tygodni po zakończeniu chemioradioterapia.

Ramię eksperymentalne badania BRIDGE-1 reprezentują chorzy operowani 13-16 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii, wykazujący dużą/całkowitą odpowiedź na badania kliniczno-instrumentalne, które mają być wykonane 7-8 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii . Pacjenci ci zostaną poddani ponownej ocenie klinicznej i instrumentalnej po 11-12 tygodniach od zakończenia leczenia neoadiuwantową chemioradioterapią, przed skierowaniem do odroczonego zabiegu chirurgicznego.

Pacjenci będą rekrutowani do dwóch różnych ramion, zgodnie z randomizowanym przydziałem, realizowanym za pomocą elektronicznego stołu, w celu zapewnienia skuteczności tego badania. Pacjenci zostaną podzieleni według płci, wieku, stopnia zaawansowania i umiejscowienia guza (niski, średni i wysoki) w każdym ośrodku.

Kiedy pacjent zostanie przydzielony do określonej grupy, procedura randomizacji zrekrutuje podobnego pacjenta do drugiej grupy.

STOPIEŃ KLINICZNY I PONOWNA OCENA Stopnie kliniczne i patologiczne TNM są zgłaszane zgodnie z American Joint Committee on Cancer, wydanie 7, klasyfikacja histologiczna gruczolakoraka zgodnie z klasyfikacją WHO.

Inscenizacja i wyjściowa ocena kliniczna

1. Historia pacjenta
2. Cyfrowe badanie per rectum
3. Rektoskopia + biopsja (w przypadku niemożności wykonania kolonoskopii ze względu na zwężenie zmiany sugerowana jest rektoskopia + biopsja i lewatywa barowa z podwójnym kontrastem lub tomografia jelita grubego lub kolonoskopia w ciągu 6 miesięcy od operacji)
4. MRI miednicy do oceny lokoregionalnej
5. TK klatki piersiowej i jamy brzusznej w celu określenia stopnia zaawansowania przerzutów odległych
6. PET-CT (opcjonalnie)
7. test CEA
8. Kompilacja kwestionariuszy jakości życia (QoL).

Regeneracja w 7-8 tygodniu

1. Cyfrowe badanie per rectum
2. MRI miednicy
3. PET-CT, jeśli wykonano podczas oceny stopnia zaawansowania
4. Rektoskopia (w przypadku dużej/całkowitej odpowiedzi)
5. test CEA
6. Kompilacja kwestionariuszy jakości życia (QoL).

7.3 Ponowna ocena po 11-12 tygodniach (dla pacjentów zrandomizowanych w ramieniu opóźnionej operacji)

1. Cyfrowe badanie per rectum
2. MRI miednicy
3. PET-CT, jeśli wykonano wcześniej
4. Rektoskopia
5. test CEA

Jako wyniki drugorzędne w tym badaniu zostaną ocenione ostra i późna toksyczność, jakość życia, czynność jelit, wstrzemięźliwość odbytu i aktywność seksualna.

PRZEDOPERACYJNE LECZENIE CHEMIORADIOTERAPIĄ Harmonogram leczenia chemioradioterapią uwzględnia całkowitą dawkę radioterapii 55 Gy w ciągu 5 tygodni, podawaną z równoczesnym wzmocnieniem 3D lub techniką jednoczesnej zintegrowanej terapii z modulacją intensywności (IMRT) Simultaneous Integrated Boost (SIB).

Jednoczesna chemioterapia obejmuje podawanie kapecytabiny przez cały cykl radioterapii.

PODEJŚCIE CHIRURGICZNE Operacja zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardowymi technikami z dostępu „otwartego”, laparoskopowego lub zrobotyzowanego, zgodnie z preferencjami chirurga i obejmuje zarówno przednią resekcję odbytnicy, jak i brzuszno-kroczową resekcję odbytnicy z całkowitym wycięciem mezorektum (Total Mesorectal Excision, TME).

Możliwość uratowania zwieraczy zostanie oceniona zbiorowo przez członków wielodyscyplinarnego zespołu w momencie diagnozy, przy pierwszej ponownej ocenie iw przypadku drugiej ponownej oceny.

OCENA PATOLOGICZNA Wycięte wycinki z odbytnicy zostaną poddane badaniu makroskopowemu w celu makroskopowej oceny stanu marginesu mezorektum.

Po zaznaczeniu tuszem indyjskim brzegu mezorektum, przecięciu osiowemu odcinka jelita grubego po jego stronie przeciwmezorektalnej i utrwaleniu go w formalinie, nacina się seryjnie przekroje poprzeczne preparatu chirurgicznego.

W przypadku makroskopowych cech choroby zostanie pobrane pobranie próbki z obszaru najbardziej nacieczonego oraz obszaru guza z minimalną odległością od marginesu mezorektum, który zostanie uwzględniony.

W przypadku nieobecności makroskopowej lub podejrzenia choroby resztkowej pierwotne miejsce guza zostanie w całości uwzględnione w próbce, lokalizując je na podstawie raportów klinicznych z potencjalną pomocą tatuaży endoskopowych i/lub zmian tkankowych w wyniku leczenia (retrakcja blizny lub zwiększenie konsystencji tkanki).

W przypadku negatywnych raportów z pierwszych skrawków histologicznych, każda inkluzja zostanie poddana trzem poziomom serii skrawków histologicznych.

Ocena histopatologiczna odpowiedzi na terapię będzie punktowana zgodnie z następującymi klasyfikacjami: Mandard A.M. i in.; Washington MK i in./College of American Pathologists; w przypadku dodatnich węzłów chłonnych zostanie również wykorzystany wskaźnik prognostyczny Nottingham Rectal Cancer Prognostic Index (NRPI).

CHEMIOTERAPIA ADJUWANTOWA Protokół nie określa kryteriów podawania systemowego leczenia uzupełniającego.

Pojedynczy ośrodek zachowuje swobodę w zakresie podawania chemioterapii pooperacyjnej.

KONTROLA Program obserwacji zalecany w badaniu jest opisany w obowiązujących wytycznych krajowych.

Pacjenci zostaną poddani ocenie klinicznej 1 miesiąc po operacji, co trzeci miesiąc w ciągu pierwszego roku, a następnie co 6 miesięcy do piątego roku.

Podczas wizyt kontrolnych zostaną wykonane i ocenione następujące badania:

1. Badanie fizykalne i badanie per rectum;
2. CEA i rutynowy test biochemiczny krwi;
3. Kolonoskopia (po 1 roku, jeśli ujemna powtórka po 3 latach, jeżeli nadal ujemna powtórka po 5 latach);
4. TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy 3 miesiące po operacji, następnie co 6 miesięcy przez pierwsze 2 lata, następnie raz w roku (chyba że inne wskazania kliniczne, tj. podejrzane zmiany wymagające krótkotrwałego monitorowania), na zmianę z USG jamy brzusznej;
5. pełne USG jamy brzusznej, co 6 miesięcy przez pierwsze 2 lata, raz w roku (chyba, że ​​istnieją inne wskazania kliniczne, np. podejrzane zmiany wymagające krótkotrwałego monitorowania), następnie TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy;
6. Raport zdarzeń niepożądanych (CTCAE v.04)
7. Kwestionariusze jakości życia (QoL) do wypełnienia podczas pierwszych wizyt kontrolnych, a następnie po 6 i 12 miesiącach.