Pausenintervallverzögerte Operation bei gastrointestinalem extraperitonealem Rektumkarzinom (BRIDGE)

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine randomisierte multizentrische Phase-III-Studie. Die in die Studie einbezogenen Patienten werden einer neoadjuvanten Chemoradiotherapie unterzogen.

Die Patienten werden nach 7–8 Wochen einem klinisch-instrumentellen Restaging unterzogen und bei deutlichem oder vollständigem Ansprechen in zwei Gruppen randomisiert:

1. Operation 9–11 Wochen nach Ende der neoadjuvanten Behandlung
2. Zweite klinische und instrumentelle Neubewertung nach 11–12 Wochen und dann Operation 13–16 Wochen nach Ende der Radiochemotherapie.

In die Studie werden nur Patienten einbezogen, die sich einer präoperativen Radiochemotherapie unterzogen und beim klinisch-instrumentellen Restaging 7–8 Wochen nach Ende der neoadjuvanten Behandlung ein vollständiges oder starkes Ansprechen erreicht haben.

Der Kontrollarm der BRIDGE-1-Studie besteht aus Patienten, die sich 9–11 Wochen nach Ende der Radiochemotherapie einer Operation unterziehen und deren weitgehendes/vollständiges Ansprechen durch klinisch-instrumentelle Untersuchungen beurteilt werden muss, die 7–8 Wochen nach Ende der Chemoradiotherapie durchgeführt werden Chemoradiotherapie.

Der experimentelle Teil der BRIDGE-1-Studie besteht aus Patienten, die sich 13–16 Wochen nach Ende der Radiochemotherapie einer Operation unterziehen und bei den klinisch-instrumentellen Untersuchungen, die 7–8 Wochen nach Ende der Radiochemotherapie durchgeführt werden, ein deutliches/vollständiges Ansprechen zeigten . Diese Patienten werden 11–12 Wochen nach Ende der neoadjuvanten Radiochemotherapie einer neuen klinischen und instrumentellen Untersuchung unterzogen, bevor sie dem verzögerten chirurgischen Eingriff unterzogen werden.

Die Patienten werden in den beiden verschiedenen Armen nach einer randomisierten Zuordnung rekrutiert, die über eine elektronische Tabelle realisiert wird, um die Wirksamkeit dieser Studie sicherzustellen. Die Patienten werden in jedem Zentrum nach Geschlecht, Alter, Stadium und Tumorlokalisation (niedrig, mittel und hoch) eingeteilt.

Wenn ein Patient einem bestimmten Arm zugewiesen wird, wird im Rahmen des Randomisierungsverfahrens ein ähnlicher Patient im anderen Arm rekrutiert.

KLINISCHES STADING UND RESTAGING-BEWERTUNG Die klinischen und pathologischen TNM-Stadien werden gemäß der 7. Ausgabe des American Joint Committee on Cancer angegeben, die histologische Einstufung von Adenokarzinomen gemäß der WHO-Klassifizierung.

Stadieneinteilung und klinische Basisbewertung

1. Patientengeschichte
2. Digitale rektale Untersuchung
3. Rekto-Koloskopie + Biopsie (falls die Durchführung einer Koloskopie aufgrund einer stenosierenden Läsion nicht möglich ist, werden Rektoskopie + Biopsie und Doppelkontrast-Bariumeinlauf oder Dickdarm-CT oder Koloskopie innerhalb von 6 Monaten nach der Operation empfohlen)
4. Becken-MRT zur lokoregionalen Stadieneinteilung
5. CT des Thorax und des Abdomens zur Stadieneinteilung von Fernmetastasen
6. PET-CT (optional)
7. CEA-Test
8. Zusammenstellung von Fragebögen zur Lebensqualität (QoL).

Wiederaufnahme nach 7–8 Wochen

1. Digitale rektale Untersuchung
2. Becken-MRT
3. PET-CT, wenn während des Stadieneinteilung durchgeführt
4. Rektoskopie (bei starkem/vollständigem Ansprechen)
5. CEA-Test
6. Zusammenstellung von Fragebögen zur Lebensqualität (QoL).

7.3 Restaging nach 11–12 Wochen (für Patienten, die in den Arm mit verzögerter Operation randomisiert wurden)

1. Digitale rektale Untersuchung
2. Becken-MRT
3. PET-CT, falls zuvor durchgeführt
4. Rektoskopie
5. CEA-Test

Als sekundäre Endpunkte werden in dieser Studie akute und späte Toxizitäten, Lebensqualität, Darmfunktion, rektale Kontinenz und sexuelle Aktivität bewertet.

PRÄOPERATIVE CHEMORADIOTHERAPIE-BEHANDLUNG Der Chemoradiotherapie-Behandlungsplan sieht eine Gesamtstrahlentherapiedosis von 55 Gy in 5 Wochen vor, verabreicht mit einem 3D-Begleitboost oder einer intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) Simultaneous Integrated Boost (SIB)-Technik.

Bei einer begleitenden Chemotherapie wird die Gabe von Capecitabin während der gesamten Strahlentherapie in Betracht gezogen.

CHIRURGISCHER ANSATZ Die Operation wird nach Standardtechniken unter Verwendung des „offenen“ Ansatzes, laparoskopisch oder robotergesteuert, je nach Präferenz des Chirurgen durchgeführt und umfasst sowohl die vordere Resektion des Rektums als auch die abdominoperineale Rektumresektion mit mesorektaler Totalexzision (Total Mesorectal Excision, TME).

Die Möglichkeit einer Rettung des Schließmuskels wird von den Mitgliedern des multidisziplinären Teams zum Zeitpunkt der Diagnose, bei der ersten Neubeurteilung und im Falle einer zweiten Neubeurteilung gemeinsam beurteilt.

PATHOLOGISCHE BEWERTUNG Resezierte Rektalproben werden einer groben Untersuchung unterzogen, um den Status des mesorektalen Randes makroskopisch zu beurteilen.

Nach dem Markieren des mesorektalen Randes mit Tusche, dem axialen Schneiden des kolorektalen Segments auf seiner antimesorektalen Seite und dem Fixieren in Formalin werden seriell Querschnitte des chirurgischen Präparats angefertigt.

Im Falle eines makroskopischen Krankheitsnachweises wird eine Probenahme des am stärksten infiltrierten Bereichs und des Tumorbereichs mit dem Mindestabstand vom mesorektalen Rand durchgeführt, der einbezogen wird.

Im Falle einer makroskopischen Abwesenheit oder bei Verdacht auf eine Resterkrankung wird die ursprüngliche Tumorstelle vollständig in die Probe einbezogen und anhand klinischer Berichte mithilfe möglicher endoskopischer Tätowierungen und/oder Gewebeveränderungen durch die Behandlung (Narbenrückzug oder -vergrößerung) lokalisiert der Gewebekonsistenz).

Im Falle negativer Berichte über die ersten histologischen Schnitte wird jeder Einschluss einer dreistufigen histologischen Schnittserie unterzogen.

Die histopathologische Bewertung des Ansprechens auf die Therapie wird gemäß den folgenden Klassifizierungen bewertet: Mandard A.M., et al; Washington MK et al/College of American Pathologists; Bei positiven Knoten wird auch der Nottingham Rectal Cancer Prognostic Index (NRPI)-Score verwendet.

ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE Das Protokoll legt keine Kriterien für die Verabreichung einer adjuvanten systemischen Behandlung fest.

Es liegt im Ermessen des einzelnen Zentrums, eine postoperative Chemotherapie durchzuführen.

NACHVERFOLGUNG Das in der Studie empfohlene Nachsorgeprogramm ist in den geltenden nationalen Leitlinien beschrieben.

Die Patienten werden einen Monat nach der Operation, im ersten Jahr alle drei Monate und dann bis zum fünften Jahr alle sechs Monate einer klinischen Untersuchung unterzogen.

Bei Nachuntersuchungen werden folgende Tests durchgeführt und ausgewertet:

1. Körperliche Untersuchung und digitale rektale Untersuchung;
2. CEA und routinemäßiges Blutchemie-Screening;
3. Koloskopie (nach 1 Jahr, falls negativ, Wiederholung nach 3 Jahren, falls immer noch negativ, Wiederholung nach 5 Jahren);
4. Thorax-Bauch-Becken-CT 3 Monate nach der Operation und dann alle sechs Monate in den ersten 2 Jahren, dann jährlich (sofern keine andere klinische Indikation vorliegt, z. B. verdächtige Läsionen, die eine kurzfristige Überwachung erfordern), abwechselnd mit abdominalem US;
5. Komplette US-Untersuchung des Abdomens, alle 6 Monate in den ersten 2 Jahren, dann jährlich (sofern keine andere klinische Indikation vorliegt, z. B. verdächtige Läsionen, die eine kurzfristige Überwachung erfordern), nacheinander mit Thorax-Abdominal-Becken-CT;
6. Bericht über unerwünschte Ereignisse (CTCAE v.04)
7. Fragebögen zur Lebensqualität (QoL) müssen bei den ersten Nachuntersuchungen und dann nach 6 und 12 Monaten ausgefüllt werden.