Cirurgia Retardada com Intervalo de Ruptura para Câncer Retal Extraperitoneal Gastrointestinal (BRIDGE)

O estudo proposto é um estudo multicêntrico randomizado de fase III. Os pacientes incluídos no estudo serão submetidos a um tratamento neoadjuvante de quimiorradioterapia.

Os pacientes serão submetidos a um reestadiamento clínico-instrumental em 7-8 semanas e serão randomizados em dois grupos em caso de resposta maior ou completa:

1. Cirurgia 9-11 semanas após o término do tratamento neoadjuvante
2. Segunda reavaliação clínica e instrumental após 11-12 semanas e então cirurgia 13-16 semanas após o término da quimiorradioterapia.

Serão incluídos no estudo apenas os pacientes que realizaram quimiorradioterapia pré-operatória e obtiveram resposta completa ou maior no reestadiamento clínico-instrumental 7-8 semanas após o término do tratamento neoadjuvante.

O braço controle do estudo BRIDGE-1 é representado por pacientes submetidos à cirurgia 9-11 semanas após o término da quimiorradioterapia, cuja resposta maior/completa deve ser avaliada com exames clínico-instrumentais a serem realizados 7-8 semanas após o término da quimiorradioterapia.

O braço experimental do estudo BRIDGE-1 é representado por pacientes operados 13-16 semanas após o término da quimiorradioterapia, apresentando resposta maior/completa nos exames clínico-instrumentais a serem realizados 7-8 semanas após o término da quimiorradioterapia . Esses pacientes serão submetidos a uma nova avaliação clínica e instrumental, 11-12 semanas após o término do tratamento de quimiorradioterapia neoadjuvante, antes de serem submetidos ao procedimento cirúrgico tardio.

Os pacientes serão recrutados nos dois braços diferentes, de acordo com uma distribuição aleatória, realizada por meio de uma tabela eletrônica, a fim de garantir a eficácia deste estudo. Os pacientes serão divididos de acordo com sexo, idade, estágio e local do tumor (baixo, médio e alto) em cada centro.

Quando um paciente for atribuído a um braço específico, o procedimento de randomização recrutará um paciente semelhante no outro braço.

ESTADIAMENTO CLÍNICO E AVALIAÇÃO DE REESTADIAMENTO Os estágios clínicos e patológicos do TNM são relatados de acordo com o American Joint Committee on Cancer 7ª Edição, classificação histológica do adenocarcinoma de acordo com a classificação da OMS.

Estadiamento e avaliação clínica inicial

1. Histórico do paciente
2. exame de toque retal
3. Recto-colonoscopia + biópsia (em caso de impossibilidade de realizar colonoscopia devido a lesão estenosante, sugere-se retoscopia + biópsia e enema opaco com duplo contraste ou TC de cólon ou colonoscopia dentro de 6 meses da cirurgia)
4. RM pélvica para estadiamento locorregional
5. TC de tórax e abdome para estadiamento de metástases à distância
6. PET-CT (opcional)
7. teste CEA
8. Compilação de questionários de qualidade de vida (QoL)

Reestadiamento em 7-8 semanas

1. exame de toque retal
2. ressonância magnética pélvica
3. PET-CT se realizado durante o estadiamento
4. Retoscopia (em caso de resposta maior/completa)
5. teste CEA
6. Compilação de questionários de qualidade de vida (QoL)

7.3 Reestadiamento em 11-12 semanas (para pacientes randomizados no braço de cirurgia tardia)

1. exame de toque retal
2. ressonância magnética pélvica
3. PET-CT se realizado anteriormente
4. Retoscopia
5. teste CEA

Como desfechos secundários, toxicidades agudas e tardias, qualidade de vida, função intestinal, continência retal e atividade sexual serão avaliados neste estudo.

TRATAMENTO PRÉ-OPERATÓRIO DE QUIMIORADIOTERAPIA O esquema de tratamento de quimiorradioterapia considera uma dose total de radioterapia de 55 Gy em 5 semanas, administrada com um reforço concomitante 3D ou técnica de Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) Simultaneous Integrated Boost (SIB).

A quimioterapia concomitante considera a administração de capecitabina durante todo o ciclo de radioterapia.

ABORDAGEM CIRÚRGICA A cirurgia será realizada de acordo com técnicas padrão usando a abordagem "aberta", laparoscópica ou robótica, de acordo com a preferência do cirurgião e incluindo ressecção anterior do reto e ressecção retal abdominoperineal com excisão total do mesorreto (Total Mesorectal Excision, TME).

A possibilidade de salvamento esfincteriano será avaliada coletivamente pelos membros da equipe multidisciplinar no momento do diagnóstico, na primeira reavaliação e em caso de segunda reavaliação.

AVALIAÇÃO PATOLÓGICA Os espécimes retais ressecados serão submetidos a exame macroscópico para avaliar macroscopicamente o estado da margem mesorretal.

Após marcação com tinta nanquim da margem mesorretal, corte axial do segmento colorretal em sua face antimesorretal e fixação em formalina, cortes transversais da peça cirúrgica serão seccionados seriadamente.

Em caso de evidência macroscópica de doença, será realizada a amostragem da área mais infiltrada e da área tumoral com distância mínima da margem mesorretal, que será incluída.

Em caso de ausência macroscópica ou na suspeita de doença residual, o sítio tumoral inicial será totalmente incluído na peça, localizando-o a partir de laudos clínicos com possível auxílio de tatuagens endoscópicas e/ou alterações teciduais pelo tratamento (retração ou aumento cicatricial de consistência tecidual).

Em caso de laudos negativos dos primeiros cortes histológicos, cada inclusão passará por três níveis de séries de cortes histológicos.

A avaliação histopatológica da resposta à terapia será pontuada de acordo com as seguintes classificações: Mandard A.M., et al; Washington MK et al/College of American Pathologists; na presença de linfonodos positivos, também será utilizado o índice Nottingham Rectal Cancer Prognostic Index (NRPI).

QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE O protocolo não estabelece critérios para administração de tratamento sistêmico adjuvante.

O único centro mantém a discrição de administrar a quimioterapia pós-operatória.

ACOMPANHAMENTO O programa de acompanhamento preconizado no estudo está descrito nas diretrizes nacionais vigentes.

Os pacientes serão submetidos a uma avaliação clínica 1 mês após a cirurgia, a cada três meses durante o primeiro ano e depois a cada seis meses até o quinto ano.

Durante as visitas de acompanhamento, os seguintes testes serão realizados e avaliados:

1. Exame físico e toque retal;
2. CEA e triagem química de sangue de rotina;
3. Colonoscopia (em 1 ano, se negativa repetir após 3 anos, se ainda negativa repetir após 5 anos);
4. TC torácico-abdominal-pélvica 3 meses após a cirurgia e depois a cada 6 meses nos primeiros 2 anos, depois anualmente (a menos que indicação clínica diferente, ou seja, lesões suspeitas que requerem monitoramento de curto prazo), em rotação com US abdominal;
5. US abdominal completo, a cada 6 meses nos primeiros 2 anos, anualmente (a menos que indicação clínica diferente, ou seja, lesões suspeitas que requerem monitoramento de curto prazo), em sucessão com TC torácico-abdominal-pélvica;
6. Relatório de eventos adversos (CTCAE v.04)
7. Questionários de qualidade de vida (QoL) a serem preenchidos durante as primeiras visitas de acompanhamento e depois aos 6 e 12 meses.