Chirurgia ritardata dell'intervallo BReak per il cancro del retto extraperitoneale gastrointestinale (BRIDGE)

Lo studio proposto è uno studio multicentrico randomizzato di fase III. I Pazienti inclusi nello studio saranno sottoposti a trattamento neoadiuvante chemioradioterapico.

I pazienti saranno sottoposti a ristadiazione clinico-strumentale a 7-8 settimane e saranno randomizzati in due gruppi in caso di risposta maggiore o completa:

1. Chirurgia 9-11 settimane dopo la fine del trattamento neoadiuvante
2. Seconda rivalutazione clinica e strumentale dopo 11-12 settimane e poi intervento chirurgico 13-16 settimane dopo la fine della chemioradioterapia.

Saranno inclusi nello studio solo i pazienti che sono stati sottoposti a chemioradioterapia preoperatoria e che hanno ottenuto una risposta completa o maggiore alla ristadiazione clinico-strumentale 7-8 settimane dopo la fine del trattamento neoadiuvante.

Il braccio di controllo dello studio BRIDGE-1 è rappresentato dai pazienti sottoposti ad intervento chirurgico a 9-11 settimane dal termine della chemioradioterapia, la cui risposta maggiore/completa dovrà essere valutata con esami clinico-strumentali da eseguire a 7-8 settimane dal termine del chemioradioterapia.

Il braccio sperimentale dello studio BRIDGE-1 è rappresentato da pazienti sottoposti ad intervento chirurgico a 13-16 settimane dal termine della chemioradioterapia, che mostrano una risposta maggiore/completa agli esami clinico-strumentali da eseguire a 7-8 settimane dal termine della chemioradioterapia . Questi pazienti saranno sottoposti ad una nuova valutazione clinico-strumentale, 11-12 settimane dopo la fine del trattamento chemioradioterapico neoadiuvante, prima di essere sottoposti alla procedura chirurgica differita.

I pazienti saranno reclutati nei due diversi bracci, secondo un'assegnazione randomizzata, realizzata attraverso una tabella elettronica, al fine di assicurare l'efficacia di questo studio. I pazienti saranno suddivisi per sesso, età, stadio e sede del tumore (basso, medio e alto) in ogni centro.

Quando un paziente verrà assegnato a un braccio specifico, la procedura di randomizzazione recluterà un paziente simile nell'altro braccio.

STADIAZIONE CLINICA E VALUTAZIONE DEL RESTAGING Gli stadi clinici e patologici TNM sono riportati secondo l'American Joint Committee on Cancer 7a Edizione, classificazione istologica dell'adenocarcinoma secondo la classificazione dell'OMS.

Stadiazione e valutazione clinica di base

1. Storia del paziente
2. Esame rettale digitale
3. Rettocolonscopia + biopsia (in caso di impossibilità ad eseguire la colonscopia per lesione stenosante, si consiglia la rettoscopia + biopsia e clistere di bario con doppio contrasto o TC del colon o colonscopia entro 6 mesi dall'intervento)
4. Risonanza magnetica pelvica per la stadiazione loco-regionale
5. TC del torace e dell'addome per la stadiazione delle metastasi a distanza
6. PET-TAC (opzionale)
7. Prova CEA
8. Compilazione di questionari sulla qualità della vita (QoL).

Ristadiazione a 7-8 settimane

1. Esame rettale digitale
2. Risonanza magnetica pelvica
3. PET-TC se eseguita durante la stadiazione
4. Rettoscopia (in caso di risposta maggiore/completa)
5. Prova CEA
6. Compilazione di questionari sulla qualità della vita (QoL).

7.3 Ristadiazione a 11-12 settimane (per i pazienti randomizzati nel braccio della chirurgia ritardata)

1. Esame rettale digitale
2. Risonanza magnetica pelvica
3. PET-TC se precedentemente eseguita
4. Rettoscopia
5. Prova CEA

Come esiti secondari, in questo studio saranno valutate le tossicità acute e tardive, la qualità della vita, la funzione intestinale, la continenza rettale e l'attività sessuale.

TRATTAMENTO PREOPERATORIO DI CHEMIORADIOTERAPIA Il programma di trattamento chemioradioterapico considera una dose radioterapica totale di 55 Gy in 5 settimane, erogata con un boost 3D concomitante o con una tecnica di radioterapia a modulazione di intensità (IMRT) Simultaneous Integrated Boost (SIB).

La chemioterapia concomitante considera la somministrazione di capecitabina per l'intero ciclo di radioterapia.

APPROCCIO CHIRURGICO L'intervento chirurgico verrà eseguito secondo le tecniche standard utilizzando l'approccio "aperto", laparoscopico o robotico, secondo la preferenza del chirurgo e comprendente sia la resezione anteriore del retto che la resezione rettale addominoperineale con escissione totale del mesoretto (Total Mesorettal Excision, TME).

La possibilità di salvataggio dello sfintere sarà valutata collettivamente dai membri del team multidisciplinare al momento della diagnosi, alla prima rivalutazione e in caso di seconda rivalutazione.

VALUTAZIONE PATOLOGICA I campioni rettali resecati saranno sottoposti a esame macroscopico per valutare macroscopicamente lo stato del margine mesorettale.

Dopo aver contrassegnato con inchiostro di china il margine mesorettale, tagliato assialmente il segmento colorettale sul lato antimesorettale e fissato in formalina, si procederà al taglio in serie delle sezioni trasversali del campione chirurgico.

In caso di evidenza macroscopica di malattia, verrà eseguito il campionamento dell'area maggiormente infiltrata e dell'area tumorale con la minima distanza dal margine mesorettale, che sarà inclusa.

In caso di assenza macroscopica o nel sospetto di malattia residua, la sede iniziale del tumore sarà completamente inclusa nel campione, localizzandola da referti clinici con l'eventuale ausilio di tatuaggi endoscopici e/o alterazioni tissutali da parte del trattamento (retrazione della cicatrice o aumento di consistenza tissutale).

In caso di referti negativi delle prime sezioni istologiche, ogni inclusione sarà sottoposta a tre livelli di serie di sezioni istologiche.

La valutazione istopatologica della risposta alla terapia sarà valutata secondo le seguenti classificazioni: Mandard A.M., et al; Washington MK et al/College of American Pathologists; in presenza di linfonodi positivi verrà utilizzato anche il punteggio del Nottingham Rectal Cancer Prognostic Index (NRPI).

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Il protocollo non stabilisce criteri per la somministrazione del trattamento sistemico adiuvante.

Il singolo centro mantiene la discrezionalità di somministrare la chemioterapia postoperatoria.

FOLLOW-UP Il programma di follow-up raccomandato nello studio è descritto nelle linee guida nazionali in vigore.

I pazienti saranno sottoposti a una valutazione clinica 1 mese dopo l'intervento, ogni tre mesi durante il primo anno e poi ogni sei mesi fino al quinto anno.

Durante le visite di follow-up verranno eseguiti e valutati i seguenti test:

1. Esame fisico ed esame rettale digitale;
2. CEA e screening ematochimico di routine;
3. Colonscopia (a 1 anno, se negativa ripetere dopo 3 anni, se ancora negativa ripetere dopo 5 anni);
4. TC toraco-addominale-pelvica 3 mesi dopo l'intervento e poi ogni sei mesi 6 per i primi 2 anni, poi annualmente (salvo diversa indicazione clinica, cioè lesioni sospette che richiedono un monitoraggio a breve termine), in rotazione con ecografia addominale;
5. Ecografia addominale completa, ogni 6 mesi per i primi 2 anni, quella annuale (salvo diversa indicazione clinica, cioè lesioni sospette che richiedono un monitoraggio a breve termine), in successione con TC toraco-addominale-pelvica;
6. Rapporto sugli eventi avversi (CTCAE v.04)
7. Questionari sulla qualità della vita (QoL) da compilare durante le prime visite di follow-up e poi a 6 e 12 mesi.