Badanie MALIBU — połączenie ibrutynibu i rytuksymabu w nieleczonych chłoniakach strefy brzeżnej (MALIBU)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci nieleczeni wcześniej chemioterapią i immunoterapią, objawowi i wymagający leczenia, z potwierdzonym histologicznie CD20-dodatnim MZL, niekwalifikujący się do leczenia miejscowego, w tym:

1. Pacjenci z EMZL (chłoniakiem MALT) z oceną MALT-IPI 1-2 wymagający leczenia systemowego.

   Nawrót de novo lub nawrót po leczeniu miejscowym (w tym chirurgii, radioterapii i antybiotykach w przypadku chłoniaka żołądka H. pylori-dodatniego) powstały w dowolnym miejscu pozawęzłowym z wynikiem 1-2 według międzynarodowego wskaźnika prognostycznego (IPI) MALT w momencie włączenia do badania.

   1.1.Do zgłoszenia mogą być zgłaszani pacjenci z chłoniakiem MALT żołądka:

   1. Przypadki H. pylori-ujemne, albo de novo (bez wstępnego leczenia), albo w przypadku nawrotu po leczeniu miejscowym (tj. chirurgii, radioterapii lub antybiotykach).

   2. Przypadki z dodatnim wynikiem H. pylori w chwili rozpoznania, u których stosuje się antybiotyki pierwszego rzutu lub dalsze leczenie miejscowe (zabieg chirurgiczny lub radioterapia), w tym pacjenci z:

      • kliniczne (endoskopowe) i histologiczne dowody progresji choroby w dowolnym czasie po eradykacji H. pylori;
      • nawrót kliniczny (endoskopowy) i histologiczny (bez ponownego zakażenia H. pylori), po remisji pacjentów;
      • przetrwałego (stabilnego) chłoniaka ≥ 1 rok po eradykacji H. pylori. 1.2. Podobną uwagę można odnieść do pacjentów z chłoniakiem przydatków oka leczonych antybiotykami.

2. Pacjenci SMZL wymagający terapii. Albo de novo, albo nawrót po terapii miejscowej [w tym chirurgii i terapii przeciwwirusowej wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)]. Pacjent musi mieć objawową chorobę wymagającą leczenia i nie kwalifikować się do splenektomii lub nie chcieć poddać się splenektomii.

   2.1. Pacjenci z SMZL mogą zostać włączeni, jeśli spełnione jest jedno z poniższych kryteriów:

   1. masywna postępująca lub bolesna splenomegalia;
   2. powiększone węzły chłonne lub zajęcie miejsc pozawęzłowych z cytopenią lub bez, tj. zajęcie ≥3 węzłów chłonnych, każdy o średnicy ≥3 cm. Dowolna masa guza węzłowego o średnicy ≥7 cm (kryteria GELG przyjęte w przypadku chłoniaka grudkowego);

   3. jedna z następujących objawowych/postępujących cytopenii:

      • Hgb < 10 g/dl;
      • ANC < 1000/μl:
      • PLT < 80 000/μL bez względu na przyczynę (przebieg autoimmunologiczny lub hipersplenizm lub naciek szpiku kostnego).

   2.2. Pacjenci po splenektomii z szybko rosnącą liczbą limfocytów, powiększeniem węzłów chłonnych lub zajęciem miejsc pozawęzłowych mogą być przyjmowani.

   2.3. SMZL ze współistniejącym zakażeniem HCV, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub doszło do nawrotu po leczeniu przeciwwirusowym.

3. Pacjenci z NMZL wymagający terapii Albo de novo z rozsianą chorobą, albo z nawrotem choroby po miejscowej radioterapii lub po leczeniu przeciwwirusowym HCV. Zlokalizowany węzłowy MZL nie kwalifikuje się.

   • Mierzalna lub możliwa do oceny choroba.
   • Ann Arbor II-IV. Choroba w stadium I może kwalifikować się tylko wtedy, gdy nie jest kandydatem do leczenia miejscowego (chirurgia lub radioterapia).
   • Wiek ≥ 18 lat.
   • Oczekiwana długość życia co najmniej 1 rok.
   • Stan wydajności ECOG 0-2.
   • Odpowiednia czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby
   • Wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym: negatywny test ciążowy z surowicy wykonany w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku lub w ciągu 14 dni, jeśli z potwierdzeniem testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
   • Płodni pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym oraz ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki podskórnego rytuksymabu. W przypadku stosowania antykoncepcji hormonalnej należy dodać metodę mechaniczną.
   • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy typ chłoniaka inny niż MZL (w tym MZL z transformacją histologiczną do chłoniaka o wysokim stopniu złośliwości).
2. Zlokalizowany (stadium IE i IIE) chłoniak MALT, na przykład chłoniak żołądka, oka i skóry, który może przynieść korzyści tylko w przypadku leczenia miejscowego (operacja lub radioterapia).
3. Znane zajęcie OUN w MZL.
4. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe immunoterapią lub chemioterapią lub inhibitorami BTK.
5. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
6. Historia udaru mózgu lub krwawienia wewnątrzczaszkowego w ciągu 6 miesięcy.
7. Znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
8. Jednoczesne stosowanie warfaryny z innymi antagonistami witaminy K.
9. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów cytochromu P450 (CYP)3A4/5 (patrz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).
10. Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrażać bezpieczeństwu uczestnika, zakłócać wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu lub narażać wyniki badania na nadmierne ryzyko.
11. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≥1,5 GGN. Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub PTT po aktywacji (aPTT) ≥1,5 GGN, chyba że jest to spowodowane antykoagulantem toczniowym.
12. Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
13. Klinicznie istotna nadwrażliwość (np. reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne na sam związek ibrutynibu i (lub) rytuksymab lub na substancje pomocnicze zawarte w ich preparacie).
14. Pozytywny wynik testu na przewlekłą infekcję HBV (zdefiniowany jako dodatni wynik serologiczny HBsAg).
15. Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako ujemny HBsAg i dodatni całkowity HBcAb) mogą zostać włączeni do badania, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne, pod warunkiem, że wyrażą chęć poddawania się comiesięcznym badaniom DNA i przyjmowania określonej profilaktyki przeciwwirusowej, zgodnie z lokalną polityką. Kwalifikują się pacjenci, którzy po szczepieniu mają ochronne miana przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBsAb).
16. Pozytywne wyniki testu na zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.
17. Zakażenie wirusem HIV lub niedobór odporności.
18. Aktywne, ciężkie infekcje
19. Ciąża lub karmienie piersią.
20. Klinicznie istotne choroby sercowo-naczyniowe, takie jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub dowolna choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association.
21. Jakakolwiek poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym.
22. Wcześniejsze występowanie nowotworów innych niż MZL w ciągu 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ lub zlokalizowanego nieczerniakowego raka skóry.
23. Aktualny zapis lub udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia