Essai MALIBU - Combinaison d'ibrutinib et de rituximab dans les lymphomes de la zone marginale non traités (MALIBU)

Critère d'intégration:

Patients naïfs de chimiothérapie et d'immunothérapie, symptomatiques et nécessitant un traitement, avec MZL CD20 positif histologiquement prouvé, non éligibles à un traitement local, y compris :

1. Patients EMZL (lymphome du MALT) avec un score MALT-IPI de 1 à 2 nécessitant un traitement systémique.

   Soit de novo, soit en rechute après un traitement local (y compris la chirurgie, la radiothérapie et les antibiotiques pour le lymphome gastrique positif à H. pylori) survenu sur n'importe quel site extranodal avec un score de l'indice pronostique international (IPI) MALT de 1 à 2 au moment de l'entrée dans l'étude.

   1.1.Les patients suivants atteints de lymphome du MALT gastrique peuvent être inscrits :

   1. Cas H. pylori-négatifs, soit de novo (non prétraités) ou lors d'une rechute après un traitement local (c.-à-d. chirurgie, radiothérapie ou antibiotiques).

   2. Cas positifs pour H. pylori au moment du diagnostic, qui ont soit des antibiotiques de première intention, soit un traitement local complémentaire (chirurgie ou radiothérapie), y compris les patients avec :

      • preuves cliniques (endoscopiques) et histologiques de la progression de la maladie à tout moment après l'éradication de H. pylori ;
      • rechute clinique (endoscopique) et histologique (sans réinfection à H. pylori), après une rémission patients ;
      • lymphome persistant (stable) ≥ 1 an après l'éradication de H. pylori. 1.2. Une considération similaire peut être appliquée aux patients atteints de lymphome annexiel oculaire traités avec des antibiotiques.

2. Patients SMZL nécessitant une thérapie. Soit de novo, soit en rechute après un traitement local [y compris une intervention chirurgicale et un traitement antiviral contre le virus de l'hépatite C (VHC)]. Le patient doit avoir une maladie symptomatique nécessitant un traitement et ne pas être éligible à une splénectomie ou ne pas vouloir subir une splénectomie.

   2.1. Les patients atteints de SMZL peuvent être inscrits si l'un des critères suivants est présent :

   1. volumineuse splénomégalie progressive ou douloureuse ;
   2. ganglions lymphatiques hypertrophiés ou atteinte de sites extraganglionnaires avec ou sans cytopénies, c'est-à-dire atteinte de ≥3 sites ganglionnaires, chacun d'un diamètre ≥3 cm. Toute masse tumorale ganglionnaire d'un diamètre ≥ 7 cm (critères GELG, tels qu'adoptés dans le lymphome folliculaire) ;

   3. une des cytopénies symptomatiques/progressives suivantes :

      • Hb < 10 g/dL ;
      • NAN < 1 000/μL :
      • PLT< 80 000/μL quelle qu'en soit la cause (auto-immune ou hypersplénisme ou infiltration médullaire).

   2.2. Les patients splénectomisés présentant une augmentation rapide du nombre de lymphocytes, une lymphadénopathie ou une atteinte des sites extranodaux peuvent être inclus.

   2.3. Les SMZL avec une infection concomitante par le VHC qui n'ont pas répondu ou qui ont rechuté après un traitement antiviral peuvent être inclus.

3. Patients NMZL nécessitant un traitement Soit, présentant de novo une maladie disséminée ou rechutant après une radiothérapie locale ou après un traitement antiviral pour le VHC. Le MZL nodal localisé n'est pas éligible.

   • Maladie mesurable ou évaluable.
   • Ann Arbor II-IV. La maladie de stade I ne peut être éligible que si elle n'est pas candidate à un traitement local (chirurgie ou radiothérapie).
   • Âge ≥ 18.
   • Espérance de vie d'au moins 1 an.
   • Statut de performance ECOG 0-2.
   • Fonction adéquate de la moelle osseuse, des reins et du foie
   • Pour les femmes en âge de procréer uniquement : test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant l'administration des médicaments à l'étude ou dans les 14 jours si avec un test de grossesse urinaire de confirmation dans les 7 jours précédant la première administration des médicaments à l'étude.
   • Les patients masculins ou féminins fertiles en âge de procréer et leurs partenaires doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière dose de rituximab sous-cutané. Dans le cas où des méthodes hormonales de contraception sont utilisées, une méthode de barrière doit être ajoutée.
   • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

1. Tout type de lymphome autre que le MZL (y compris le MZL avec transformation histologique en lymphome de haut grade).
2. Lymphome du MALT localisé (stade IE et IIE), par exemple lymphome gastrique, oculaire et cutané, pouvant bénéficier d'un traitement local uniquement (chirurgie ou radiothérapie).
3. Implication connue du MZL dans le SNC.
4. Tout traitement systémique antérieur par immunothérapie ou chimiothérapie ou avec des inhibiteurs de BTK.
5. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription.
6. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois.
7. Diathèse hémorragique connue (p. ex., maladie de von Willebrand) ou hémophilie.
8. Utilisation concomitante de warfarine et d'autres antagonistes de la vitamine K.
9. Utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 (voir http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).
10. Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules d'ibrutinib, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu.
11. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≥ 1,5 LSN. Temps de thromboplastine partielle (PTT) ou PTT activé (aPTT) ≥ 1,5 LSN, sauf en cas d'anticoagulant lupique.
12. Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la randomisation.
13. Hypersensibilité cliniquement significative (par exemple, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes au composé d'ibrutinib et/ou de rituximab eux-mêmes ou aux excipients de leur formulation).
14. Résultats de test positifs pour l'infection chronique par le VHB (définie comme une sérologie HBsAg positive).
15. Les patients présentant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme un HBsAg négatif et un HBcAb total positif) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable, à condition qu'ils acceptent de subir des tests ADN mensuels et de prendre une prophylaxie antivirale spécifique, conformément à la politique locale. Les patients qui ont des titres protecteurs d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) après la vaccination sont éligibles.
16. Résultats de test positifs pour l'hépatite C. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
17. Infection par le VIH ou immunodéficience.
18. Infections actives et graves
19. Grossesse ou allaitement.
20. Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives telles que les arythmies non contrôlées ou symptomatiques, l'insuffisance cardiaque congestive ou l'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
21. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
22. Antécédents de tumeurs malignes autres que MZL dans les 3 ans, à l'exception d'un carcinome cervical in situ correctement traité ou d'un cancer de la peau non mélanique localisé.
23. Inscription actuelle ou participation à un autre essai clinique thérapeutique dans les 28 jours précédant le début du traitement