MALIBU Trial - Kombination af Ibrutinib og Rituximab i ubehandlede marginale zone lymfomer (MALIBU)

Inklusionskriterier:

Kemoterapi og immunterapi-naive, symptomatiske og behandlingskrævende patienter med histologisk dokumenteret CD20-positiv MZL, ikke kvalificeret til lokal terapi, herunder:

1. EMZL (MALT lymfom) patienter med MALT-IPI score 1-2 med behov for systemisk behandling.

   Enten de novo eller tilbagefald efter lokal terapi (inklusive kirurgi, strålebehandling og antibiotika mod H. pylori-positivt gastrisk lymfom) opstår på et hvilket som helst ekstranodalt sted med MALT-internationalt prognostisk indeks (IPI) score 1-2 på tidspunktet for undersøgelsens start.

   1.1. Følgende patienter med gastrisk MALT-lymfom kan indtastes:

   1. H. pylori-negative tilfælde, enten de novo (ikke forbehandlet) eller ved tilbagefald efter lokal terapi (dvs. kirurgi, strålebehandling eller antibiotika).

   2. H. pylori-positive tilfælde ved diagnose, som enten førstelinje antibiotika eller yderligere lokal behandling (kirurgi eller strålebehandling), herunder patienter med:

      • kliniske (endoskopiske) og histologiske tegn på sygdomsprogression på ethvert tidspunkt efter H. pylori-udryddelse;
      • klinisk (endoskopisk) og histologisk tilbagefald (uden H. pylori re-infektion), efter en remission patienter;
      • persisterende (stabilt) lymfom ≥ 1 år efter H. pylori-udryddelse. 1.2. Tilsvarende overvejelser kan anvendes på patienter med okulært adnexal lymfom behandlet med antibiotika.

2. SMZL-patienter med behov for terapi. Enten de novo eller tilbagefald efter lokal terapi [inklusive kirurgi og antiviral behandling for hepatitis C-virus (HCV)]. Patienten skal have en symptomatisk sygdom, der kræver behandling og ikke være berettiget til splenektomi eller ikke villig til at gennemgå splenektomi.

   2.1. Patienter med SMZL kan indtastes, hvis et af følgende kriterier er til stede:

   1. omfangsrig progressiv eller smertefuld splenomegali;
   2. forstørrede lymfeknuder eller involvering af ekstranodale steder med eller uden cytopenier, dvs. involvering af ≥3 knudepunkter, hver med en diameter på ≥3 cm. Enhver nodal tumormasse med en diameter på ≥7 cm (GELG-kriterier, som vedtaget ved follikulært lymfom);

   3. en af ​​følgende symptomatiske/progressive cytopenier:

      • Hgb < 10 g/dL;
      • ANC < 1000/μL:
      • PLT< 80 000/μL uanset årsagen (autoimmun eller hypersplenisme eller knoglemarvsinfiltration).

   2.2. Splenektomerede patienter med hurtigt stigende lymfocyttal, lymfadenopati eller involvering af ekstranodale steder kan komme ind.

   2.3. SMZL med samtidig HCV-infektion, som ikke har reageret på eller er recidiverende efter antiviral behandling, kan optages.

3. NMZL-patienter med behov for terapi Enten de novo med dissemineret sygdom eller recidiverende efter lokal strålebehandling eller efter antiviral behandling for HCV. Lokaliseret nodal MZL er ikke kvalificeret.

   • Målbar eller evaluerbar sygdom.
   • Ann Arbor II-IV. Stadie I sygdom kan kun være berettiget, hvis den ikke er kandidat til lokal terapi (kirurgi eller strålebehandling).
   • Alder ≥ 18.
   • Forventet levetid på mindst 1 år.
   • ECOG Performance status 0-2.
   • Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion
   • Kun for kvinder i den fødedygtige alder: negativ serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før indgivelse af undersøgelseslægemidler eller inden for 14 dage, hvis med en bekræftende uringraviditetstest inden for 7 dage før den første administration af undersøgelseslægemidler.
   • Fertile mandlige eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder og deres partnere skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i mindst 12 måneder efter den sidste dosis subkutan rituximab. Hvis der anvendes hormonelle præventionsmetoder, skal der tilføjes en barrieremetode.
   • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver anden type lymfom end MZL (inklusive MZL med histologisk transformation til højgradigt lymfom).
2. Lokaliseret (stadium IE og IIE) MALT-lymfom, f.eks. gastrisk, okulært og kutant lymfom, som kun kan have gavn af lokal terapi (kirurgi eller strålebehandling).
3. Kendt CNS-involvering af MZL.
4. Enhver tidligere systemisk behandling med immunterapi eller kemoterapi eller med BTK-hæmmere.
5. Større operation inden for 4 uger før registrering.
6. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder.
7. Kendt blødende diatese (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
8. Samtidig brug af warfarin af andre vitamin K-antagonister.
9. Samtidig brug af stærke cytokrom P450 (CYP)3A4/5-hæmmere (se http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).
10. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib-kapsler eller sætte undersøgelsesresultaterne i unødig risiko.
11. International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≥1,5 ULN. Partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret PTT (aPTT) ≥1,5 ULN, medmindre det skyldes lupus antikoagulant.
12. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger før randomisering.
13. Klinisk signifikant overfølsomhed (f.eks. anafylaktiske eller anafylaktiske reaktioner på selve forbindelsen af ​​ibrutinib og/eller rituximab eller over for hjælpestofferne i deres formulering).
14. Positive testresultater for kronisk HBV-infektion (defineret som positiv HBsAg-serologi).
15. Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBsAg og positiv total HBcAb) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises, forudsat at de er villige til at gennemgå månedlig DNA-test og tage specifik antiviral profylakse i henhold til lokal politik. Patienter, der har beskyttende titre af hepatitis B overfladeantistof (HBsAb) efter vaccination er kvalificerede.
16. Positive testresultater for hepatitis C. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
17. HIV-infektion eller immundefekt.
18. Aktive, alvorlige infektioner
19. Graviditet eller amning.
20. Klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification.
21. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse.
22. Tidligere maligniteter andre end MZL inden for 3 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ eller lokaliseret ikke-melanom hudkræft.
23. Aktuel tilmelding eller deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg inden for 28 dage før behandlingsstart