MALIBU-onderzoek - Combinatie van Ibrutinib en Rituximab bij onbehandelde lymfomen in de marginale zone (MALIBU)

Inclusiecriteria:

Chemotherapie- en immunotherapie-naïeve, symptomatische patiënten die behandeling nodig hebben, met histologisch bewezen CD20-positieve MZL, die niet in aanmerking komen voor lokale therapie, waaronder:

1. EMZL-patiënten (MALT-lymfoom) met MALT-IPI-score 1-2 die systemische therapie nodig hebben.

   Ofwel de novo of recidiverend na lokale therapie (inclusief chirurgie, radiotherapie en antibiotica voor H. pylori-positief maaglymfoom) ontstaan ​​op een extranodale plaats met MALT-international prognostic index (IPI) score 1-2 op het moment van aanvang van het onderzoek.

   1.1.De volgende patiënten met maag-MALT-lymfoom kunnen worden ingevoerd:

   1. H. pylori-negatieve gevallen, hetzij de novo (niet voorbehandeld) of bij terugval na lokale therapie (d.w.z. chirurgie, radiotherapie of antibiotica).

   2. H. pylori-positieve gevallen bij diagnose, die ofwel eerstelijnsantibiotica of verdere lokale behandeling (chirurgie of radiotherapie) krijgen, inclusief patiënten met:

      • klinisch (endoscopisch) en histologisch bewijs van ziekteprogressie op enig moment na uitroeiing van H. pylori;
      • klinische (endoscopische) en histologische terugval (zonder herinfectie met H. pylori), na remissie patiënten;
      • aanhoudend (stabiel) lymfoom ≥ 1 jaar na uitroeiing van H. pylori. 1.2. Soortgelijke overweging kan worden toegepast op patiënten met oculair adnexaal lymfoom die met antibiotica worden behandeld.

2. SMZL-patiënten die therapie nodig hebben. Ofwel de novo of recidiverend na lokale therapie [inclusief chirurgie en antivirale therapie voor hepatitis C-virus (HCV)]. De patiënt moet een symptomatische ziekte hebben die behandeling vereist en niet in aanmerking komen voor splenectomie of niet bereid zijn om splenectomie te ondergaan.

   2.1. Patiënten met SMZL kunnen worden ingevoerd als een van de volgende criteria aanwezig is:

   1. omvangrijke progressieve of pijnlijke splenomegalie;
   2. vergrote lymfeklieren of betrokkenheid van extranodale plaatsen met of zonder cytopenieën, d.w.z. betrokkenheid van ≥3 knoopplaatsen, elk met een diameter van ≥3 cm. Elke nodale tumormassa met een diameter van ≥7 cm (GELG-criteria, zoals aangenomen bij folliculair lymfoom);

   3. een van de volgende symptomatische/progressieve cytopenieën:

      • Hgb < 10 g/dl;
      • ANC < 1000/μL:
      • PLT < 80 000/μL ongeacht de reden (auto-immuunziekte of hypersplenisme of beenmerginfiltratie).

   2.2. Patiënten die een splenectomie hebben ondergaan met een snel stijgend aantal lymfocyten, lymfadenopathie of betrokkenheid van extranodale plaatsen kunnen worden ingevoerd.

   2.3. SMZL met gelijktijdige HCV-infectie die niet hebben gereageerd op of een terugval hebben nadat antivirale therapie kan worden gestart.

3. NMZL-patiënten die therapie nodig hebben Ofwel, de novo presenterend met gedissemineerde ziekte of recidief na lokale radiotherapie of na antivirale therapie voor HCV. Gelokaliseerde nodale MZL komt niet in aanmerking.

   • Meetbare of evalueerbare ziekte.
   • Ann Arbor II-IV. Stadium I-ziekte komt mogelijk alleen in aanmerking als het geen kandidaat is voor lokale therapie (chirurgie of radiotherapie).
   • Leeftijd ≥ 18 jaar.
   • Levensverwachting van minimaal 1 jaar.
   • ECOG Prestatiestatus 0-2.
   • Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie
   • Alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: negatieve serumzwangerschapstest uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen of binnen 14 dagen indien met een bevestigende zwangerschapstest in de urine binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen.
   • Vruchtbare mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun partners moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis subcutaan rituximab. Indien hormonale anticonceptiemethoden worden gebruikt, moet een barrièremethode worden toegevoegd.
   • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

1. Elk ander type lymfoom dan MZL (inclusief MZL met histologische transformatie naar hooggradig lymfoom).
2. Gelokaliseerd (stadium IE en IIE) MALT-lymfoom, bijvoorbeeld maag-, oculair- en huidlymfoom, dat baat kan hebben bij alleen lokale therapie (chirurgie of radiotherapie).
3. Bekende CZS-betrokkenheid van MZL.
4. Elke eerdere systemische behandeling met immunotherapie of chemotherapie of met BTK-remmers.
5. Grote operatie binnen 4 weken voor aanmelding.
6. Geschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden.
7. Bekende bloedingsdiathese (bijvoorbeeld de ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
8. Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten.
9. Gelijktijdig gebruik van sterke cytochroom P450 (CYP)3A4/5-remmers (zie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).
10. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van ibrutinib-capsules kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.
11. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≥1,5 ULN. Partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde PTT (aPTT) ≥1,5 ULN tenzij door lupus-anticoagulans.
12. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
13. Klinisch significante overgevoeligheid (bijv. anafylactische of anafylactoïde reacties op de verbinding van ibrutinib en/of rituximab zelf of op de hulpstoffen in hun formulering).
14. Positieve testresultaten voor chronische HBV-infectie (gedefinieerd als positieve HBsAg-serologie).
15. Patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als negatief HBsAg en positief totaal HBcAb) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is, op voorwaarde dat ze bereid zijn maandelijks DNA-testen te ondergaan en specifieke antivirale profylaxe te nemen, in overeenstemming met het lokale beleid. Patiënten die na vaccinatie beschermende titers van hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (HBsAb) hebben, komen in aanmerking.
16. Positieve testresultaten voor hepatitis C. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
17. HIV-infectie of immunodeficiëntie.
18. Actieve, ernstige infecties
19. Zwangerschap of borstvoeding.
20. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification.
21. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die deelname aan dit klinisch onderzoek kan belemmeren.
22. Voorgeschiedenis van maligniteiten anders dan MZL binnen 3 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ of gelokaliseerde niet-melanoom huidkanker.
23. Huidige inschrijving of deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling