Ensayo MALIBU: combinación de ibrutinib y rituximab en linfomas de la zona marginal no tratados (MALIBU)

Criterios de inclusión:

Pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia e inmunoterapia, sintomáticos y que necesitan tratamiento, con MZL positivo para CD20 comprobado histológicamente, no elegibles para terapia local, que incluyen:

1. Pacientes con EMZL (linfoma MALT) con puntuación MALT-IPI de 1 a 2 que necesitan tratamiento sistémico.

   Ya sea de novo o recidivante después de la terapia local (que incluye cirugía, radioterapia y antibióticos para el linfoma gástrico positivo para H. pylori) que surge en cualquier sitio extraganglionar con una puntuación de 1-2 en el índice de pronóstico internacional (IPI) MALT en el momento del ingreso al estudio.

   1.1.Se pueden ingresar los siguientes pacientes con Linfoma MALT gástrico:

   1. Casos negativos para H. pylori, ya sea de novo (sin tratamiento previo) o en recaída después de la terapia local (es decir, cirugía, radioterapia o antibióticos).

   2. Casos positivos para H. pylori en el momento del diagnóstico, que reciben antibióticos de primera línea o tratamiento local adicional (cirugía o radioterapia), incluidos pacientes con:

      • evidencia clínica (endoscópica) e histológica de progresión de la enfermedad en cualquier momento posterior a la erradicación de H. pylori;
      • recaída clínica (endoscópica) e histológica (sin reinfección por H. pylori), después de una remisión de los pacientes;
      • linfoma persistente (estable) ≥ 1 año después de la erradicación de H. pylori. 1.2. Se puede aplicar una consideración similar a los pacientes con linfoma anexial ocular tratados con antibióticos.

2. Pacientes SMZL que necesitan terapia. Ya sea de novo o en recaída después de la terapia local [incluida la cirugía y la terapia antiviral para el virus de la hepatitis C (VHC)]. El paciente debe tener una enfermedad sintomática que requiera tratamiento y no ser elegible para una esplenectomía o no estar dispuesto a someterse a una esplenectomía.

   2.1. Se pueden ingresar pacientes con SMZL si se presenta alguno de los siguientes criterios:

   1. esplenomegalia voluminosa progresiva o dolorosa;
   2. ganglios linfáticos agrandados o afectación de sitios extraganglionares con o sin citopenias, es decir, afectación de ≥3 sitios ganglionares, cada uno con un diámetro de ≥3 cm. Cualquier masa tumoral ganglionar con un diámetro de ≥7 cm (criterios GELG, adoptados en el linfoma folicular);

   3. una de las siguientes citopenias sintomáticas/progresivas:

      • Hb < 10 g/dl;
      • RAN < 1000/μL:
      • PLT< 80 000/μL cualquiera que sea el motivo (autoinmune o hiperesplenismo o infiltración de la médula ósea).

   2.2. Se pueden ingresar pacientes esplenectomizados con recuentos de linfocitos que aumentan rápidamente, linfadenopatía o afectación de sitios extraganglionares.

   2.3. Se pueden ingresar SMZL con infección concomitante por VHC que no han respondido o han recaído después de la terapia antiviral.

3. Pacientes con NMZL que necesitan terapia Ya sea que presenten de novo enfermedad diseminada o recaigan después de radioterapia local o después de terapia antiviral para VHC. El MZL ganglionar localizado no es elegible.

   • Enfermedad medible o evaluable.
   • Ann Arbor II-IV. La enfermedad en etapa I puede ser elegible solo si no es candidata a la terapia local (cirugía o radioterapia).
   • Edad ≥ 18.
   • Esperanza de vida de al menos 1 año.
   • ECOG Estado de rendimiento 0-2.
   • Función adecuada de la médula ósea, los riñones y el hígado
   • Solo para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores a la administración de los medicamentos del estudio o dentro de los 14 días si con una prueba de embarazo en orina confirmatoria dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de los medicamentos del estudio.
   • Los pacientes fértiles, hombres o mujeres, en edad fértil y sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante al menos 12 meses después de la última dosis de rituximab subcutáneo. En caso de que se utilicen métodos anticonceptivos hormonales, se debe añadir un método de barrera.
   • Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tipo de linfoma que no sea MZL (incluido MZL con transformación histológica a linfoma de alto grado).
2. Linfoma MALT localizado (estadio IE y IIE), por ejemplo, linfoma gástrico, ocular y cutáneo, que puede beneficiarse solo de la terapia local (cirugía o radioterapia).
3. Compromiso conocido del SNC de MZL.
4. Cualquier tratamiento sistémico previo con inmunoterapia o quimioterapia o con inhibidores de BTK.
5. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
6. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los últimos 6 meses.
7. Diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
8. Uso concurrente de warfarina de otros antagonistas de la vitamina K.
9. Uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4/5 (ver http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).
10. Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
11. Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≥1,5 LSN. Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) ≥1.5 ULN a menos que se deba a anticoagulante lúpico.
12. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
13. Hipersensibilidad clínicamente significativa (p. ej., reacciones anafilácticas o anafilactoides al compuesto de ibrutinib y/o rituximab en sí mismos o a los excipientes en su formulación).
14. Resultados positivos de la prueba para la infección crónica por VHB (definida como serología positiva para HBsAg).
15. Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y HBcAb total positivo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable, siempre que estén dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales y tomar profilaxis antiviral específica, de acuerdo con la política local. Los pacientes que tienen títulos protectores de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) después de la vacunación son elegibles.
16. Resultados positivos de la prueba de hepatitis C. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
17. Infección por VIH o inmunodeficiencia.
18. Infecciones activas y graves
19. Embarazo o lactancia.
20. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 (moderada) o Clase 4 (grave) según lo define la Clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
21. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.
22. Historial previo de neoplasias malignas distintas de MZL dentro de los 3 años, con la excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente o cáncer de piel no melanoma localizado.
23. Inscripción actual o participación en otro ensayo clínico terapéutico dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento