Studie MALIBU – Kombinace ibrutinibu a rituximabu u neléčených lymfomů okrajové zóny (MALIBU)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti dosud neléčení chemoterapií a imunoterapií, symptomatické pacienty, kteří potřebují léčbu, s histologicky prokázanou CD20-pozitivní MZL, kteří nejsou způsobilí pro lokální terapii, včetně:

1. Pacienti s EMZL (MALT lymfom) se skóre MALT-IPI 1-2, kteří potřebují systémovou léčbu.

   Buď de novo, nebo relaps po lokální terapii (včetně chirurgického zákroku, radioterapie a antibiotik pro H. pylori-pozitivní lymfom žaludku) vzniklý v jakémkoli extranodálním místě se skóre MALT-international prognostický index (IPI) 1-2 v době vstupu do studie.

   1.1. Lze zadat následující pacienty s žaludečním MALT lymfomem:

   1. H. pylori-negativní případy, buď de novo (nepředléčené), nebo při relapsu po lokální terapii (tj. operaci, radioterapii nebo antibiotikům).

   2. H. pylori pozitivní případy při diagnóze, kteří buď antibiotika první linie, nebo další lokální léčba (chirurgie nebo radioterapie), včetně pacientů s:

      • klinický (endoskopický) a histologický důkaz progrese onemocnění kdykoli po eradikaci H. pylori;
      • klinický (endoskopický) a histologický relaps (bez reinfekce H. pylori), pacienti po remisi;
      • perzistentní (stabilní) lymfom ≥ 1 rok po eradikaci H. pylori. 1.2. Podobnou úvahu lze uplatnit u pacientů s očním adnexálním lymfomem léčených antibiotiky.

2. Pacienti se SMZL, kteří potřebují terapii. Buď de novo, nebo relaps po lokální terapii [včetně chirurgického zákroku a antivirové terapie viru hepatitidy C (HCV)]. Pacient musí mít symptomatické onemocnění vyžadující léčbu a nesmí být způsobilý ke splenektomii nebo není ochoten podstoupit splenektomii.

   2.1. Pacienti se SMZL mohou být zařazeni, pokud je přítomno některé z následujících kritérií:

   1. objemná progresivní nebo bolestivá splenomegalie;
   2. zvětšené lymfatické uzliny nebo postižení extranodálních míst s cytopeniemi nebo bez nich, tj. postižení ≥3 uzlových míst, každé o průměru ≥3 cm. Jakákoli hmota uzlinového tumoru o průměru ≥7 cm (kritéria GELG, jak byla přijata u folikulárního lymfomu);

   3. jedna z následujících symptomatických/progresivních cytopenií:

      • Hgb < 10 g/dl;
      • ANC < 1000/μL:
      • PLT < 80 000/μL z jakéhokoli důvodu (autoimunitní nebo hypersplenismus nebo infiltrace kostní dřeně).

   2.2. Mohou být zařazeni pacienti po splenektomii s rychle rostoucím počtem lymfocytů, lymfadenopatií nebo postižením extranodálních míst.

   2.3. Lze zadat SMZL se současnou infekcí HCV, kteří nereagovali na antivirovou terapii nebo u nich došlo k recidivě.

3. Pacienti s NMZL, kteří potřebují léčbu Buď de novo projevující se diseminovaným onemocněním nebo relabující po lokální radioterapii nebo po antivirové léčbě HCV. Lokalizovaná nodální MZL není způsobilá.

   • Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění.
   • Ann Arbor II-IV. Onemocnění stadia I může být způsobilé pouze v případě, že není kandidátem na lokální terapii (chirurgii nebo radioterapii).
   • Věk ≥ 18.
   • Délka života minimálně 1 rok.
   • ECOG Stav výkonu 0-2.
   • Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin a jater
   • Pouze pro ženy ve fertilním věku: negativní těhotenský test v séru provedený do 7 dnů před podáním studovaných léčiv nebo do 14 dnů, pokud s potvrzujícím těhotenským testem z moči během 7 dnů před prvním podáním studovaného léčiva.
   • Fertilní pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve fertilním věku a jejich partneři musí během studie a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce subkutánního rituximabu používat vysoce účinné metody antikoncepce. V případě použití hormonálních metod antikoncepce je nutné přidat bariérovou metodu.
   • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli typ lymfomu jiný než MZL (včetně MZL s histologickou transformací na lymfom vysokého stupně).
2. Lokalizovaný (stadium IE a IIE) MALT lymfom, například žaludeční, oční a kožní lymfom, který může mít prospěch pouze z lokální terapie (chirurgický zákrok nebo radioterapie).
3. Známé postižení CNS MZL.
4. Jakákoli předchozí systémová léčba imunoterapií nebo chemoterapií nebo inhibitory BTK.
5. Velká operace do 4 týdnů před registrací.
6. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců.
7. Známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
8. Současné užívání warfarinu s jinými antagonisty vitaminu K.
9. Současné užívání silných inhibitorů cytochromu P450 (CYP)3A4/5 (viz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).
10. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
11. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≥1,5 ULN. Parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný PTT (aPTT) ≥1,5 ULN, pokud není způsoben lupusovým antikoagulantem.
12. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami během 4 týdnů před randomizací.
13. Klinicky významná hypersenzitivita (např. anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce na sloučeninu ibrutinib a/nebo rituximab samotné nebo na pomocné látky v jejich formulaci).
14. Pozitivní výsledky testu na chronickou infekci HBV (definovanou jako pozitivní sérologie HBsAg).
15. Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní celkový HBcAb) mohou být zařazeni, pokud je HBV DNA nedetekovatelná, za předpokladu, že jsou ochotni podstupovat měsíční testování DNA a užívat specifickou antivirovou profylaxi v souladu s místní politikou. Způsobilí jsou pacienti, kteří mají po očkování ochranné titry povrchových protilátek proti hepatitidě B (HBsAb).
16. Pozitivní výsledky testu na hepatitidu C. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že PCR je negativní na HCV RNA.
17. HIV infekce nebo imunodeficience.
18. Aktivní, těžké infekce
19. Těhotenství nebo kojení.
20. Klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association.
21. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by mohlo narušit účast v této klinické studii.
22. Předchozí malignity jiné než MZL v průběhu 3 let, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního hrdla in situ nebo lokalizovaného nemelanomového karcinomu kůže.
23. Aktuální zařazení nebo účast v jiné terapeutické klinické studii během 28 dnů před zahájením léčby