Badanie mające na celu określenie skuteczności połączenia daratumumabu (DARA) z durwalumabem (DURVA) (D2) u pacjentów z nawracającym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (RRMM) (FUSION-MM-005)

Kryteria przyjęcia:

Osoby biorące udział w badaniu muszą spełniać następujące kryteria:

1. Pacjent otrzymał wcześniej co najmniej 3 schematy leczenia szpiczaka, w tym inhibitor proteasomu (PI) i środek immunomodulujący lub jest podwójnie oporny na PI i środek immunomodulujący.

   • Indukcja, przeszczep szpiku kostnego z terapią podtrzymującą lub bez jest uważana za jeden schemat.
   • Oporną na leczenie definiuje się jako chorobę, która nie reaguje na leczenie lub postępuje w ciągu 60 dni od ostatniej terapii. Choroba niereagująca jest definiowana jako nieosiągnięcie minimalnej odpowiedzi lub rozwój postępującej choroby podczas leczenia.
   • W przypadku osób, które otrzymały więcej niż 1 schemat zawierający PI, ich choroba musi być oporna na ostatni schemat zawierający PI.
   • W przypadku pacjentów, którzy otrzymali więcej niż 1 schemat zawierający środek immunomodulujący, ich choroba musi być oporna na ostatni schemat zawierający środek immunomodulujący.
2. Wszyscy pacjenci musieli przejść nieskuteczną terapię daratumumabem (DARA) w monoterapii lub w skojarzeniu podczas ostatniej terapii szpiczaka mnogiego (MM). Niepowodzenie jest definiowane jako progresja choroby (PD) na DARA jako pojedynczy środek lub w kombinacji.

3. Podmiot ma mierzalną chorobę zdefiniowaną jako:

   1. Białko M (elektroforeza białek w surowicy (sPEP) lub elektroforeza białek w moczu (uPEP): sPEP ≥ 0,5 g/dl lub uPEP ≥ 200 mg/24 godziny) i/lub
   2. Łańcuch lekki MM bez mierzalnej choroby w surowicy lub moczu: stężenie wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin kappa lambda w surowicy
4. Pacjent osiągnął odpowiedź (minimalną odpowiedź [MR] lub lepszą) na co najmniej 1 wcześniejszy schemat leczenia.
5. Podmiot ma wynik Statusu Wydolności Wschodniej Grupy Onkologicznej (ECOG) wynoszący 2 lub mniej.
6. Toksyczność pacjenta wynikająca z wcześniejszej terapii (w tym neuropatia obwodowa) ustąpiła lub ustabilizowała się do stopnia ≤ 1.
7. Uczestnik ma co najmniej 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
8. Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
9. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

10. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą:

    A. Mieć 2 negatywne testy ciążowe potwierdzone przez badacza przed rozpoczęciem leczenia badanego leku. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych.

    I. Ujemny test ciążowy z surowicy podczas badania przesiewowego ii. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (decyzja badacza) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (cykl 1, dzień 1) i przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia oraz po zakończeniu leczenia w ramach badania.

    B. Albo praktykować prawdziwą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych (które należy sprawdzać co miesiąc i udokumentować źródło) albo zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji i być w stanie jej przestrzegać bez przerwy (np. podwiązanie; wkładka wewnątrzmaciczna; barierowy środek antykoncepcyjny ze środkiem plemnikobójczym; prawdziwa abstynencja; lub partner po wazektomii), 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, w trakcie badanego leczenia (w tym przerw w podawaniu) i przez co najmniej 90 dni po przerwaniu badanego leczenia.

    C. Zobowiązać się do powstrzymania się od karmienia piersią podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki daratumumabu (DARA) lub durwalumabu (DURVA), w zależności od tego, co nastąpi później.

    D. Należy powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce preparatu DURVA lub DARA, w zależności od tego, co nastąpi później.

11. Mężczyźni muszą:

    1. Albo praktykuj prawdziwą abstynencję (którą należy sprawdzać co miesiąc), albo zgódź się na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu dawki i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu badania przerwania leczenia, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.
    2. Należy powstrzymać się od dawstwa nasienia przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce preparatu DURVA lub DARA, w zależności od tego, co nastąpi później.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy przedmiot z rejestracji:

1. Pacjent miał wcześniej ekspozycję na przeciwciało monoklonalne (mAb) anty-CTLA-4, anty-PD-1 (programowana śmierć komórki-1), anty-PD-L1 (ligand programowanej śmierci 1) lub szczepionki przeciwnowotworowe
2. Pacjent otrzymał autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) w ciągu 12 tygodni przed datą randomizacji.
3. Historia przeszczepu narządu lub allogenicznych komórek macierzystych

4. Uczestnik otrzymał którykolwiek z poniższych leków w ciągu ostatnich 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania:

   1. Plazmafereza
   2. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza)
   3. Radioterapia inna niż terapia miejscowa zmian kostnych związanych ze szpiczakiem
   4. Stosowanie jakiejkolwiek ogólnoustrojowej terapii lekowej przeciw szpiczakowi (z wyjątkiem DARA stosowanego samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami podawanymi z nim)
5. Uczestnik otrzymał wcześniej leczenie przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 5 okresów półtrwania od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, inne niż DARA.
6. Pacjent otrzymuje równoczesną chemioterapię lub terapię biologiczną lub hormonalną w celu leczenia raka. Uwaga: Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza).

7. Podmiot ma jedną z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1000/µl
   2. Liczba płytek krwi: < 75 000/µL (niedopuszczalne jest przetoczenie pacjenta w celu osiągnięcia tego poziomu)
   3. Hemoglobina < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L) (niedopuszczalne jest przetoczenie pacjenta w celu osiągnięcia tego poziomu)
   4. Klirens kreatyniny (CrCl) < 45 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub obliczony bezpośrednio na podstawie metody 24-godzinnej zbiórki moczu)
   5. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy > 2,5 × górna granica normy (GGN)
   7. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5 × górna granica normy (GGN) lub > 3,0 mg/dl u osób z udokumentowanym zespołem Gilberta
8. Podmiot ma kliniczne dowody na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) lub leukostazę płucną, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe lub MM OUN
9. Pacjent ma przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej. Należy pamiętać, że test wymuszonego wydechu (FEV1) jest wymagany u pacjentów z podejrzeniem POChP, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 wynosi < 50% wartości należnej.
10. U pacjenta występowała umiarkowana lub ciężka przewlekła astma w ciągu ostatnich 2 lat lub niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji. Należy zauważyć, że w badaniu mogą uczestniczyć osoby, które obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną astmę przewlekłą łagodną.
11. Pacjent ma białaczkę z komórek plazmatycznych, makroglobulinemię Waldenstroma, zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne) lub amyloidozę
12. Podmiot ma niewydzielniczy MM
13. Podmiot ma znaną alergię lub nadwrażliwość na badane preparaty leków

14. Pacjent ma czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym chorobę zapalną jelit [np. zapalenie okrężnicy, chorobę Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków, celiakię, chorobę jelita drażliwego lub inne poważne przewlekłe stany żołądkowo-jelitowe związane z biegunką; toczeń rumieniowaty układowy; zespół Wegenera; myasthenia gravis; choroba Gravesa-Basedowa; reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.) w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Osoby z bielactwem lub łysieniem.
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po chorobie Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej.
    3. Łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
15. Podmiot ma historię pierwotnego niedoboru odporności
16. Pacjent ma pozytywny wynik na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1), przewlekłego lub czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu A lub C.
17. Uczestnik otrzymał żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką szczepionki DURVA (UWAGA: uczestnicy, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i przez 30 dni po ostatniej dawce szczepionki DURVA)

18. Uczestnik obecnie stosuje lub stosował leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszą badaną dawką badanego leku. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, miejscowe, wziewne lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika.
    3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. reakcje związane z infuzją, premedykacja tomografii komputerowej [CT]).

19. Podmiot ma jedno z poniższych:

    1. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki elektrokardiogramu (EKG) podczas badania przesiewowego
    2. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association)
    3. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
    4. Niestabilna lub źle kontrolowana dławica piersiowa, w tym dławica piersiowa typu Prinzmetala

20. U pacjenta występowały w przeszłości nowotwory złośliwe inne niż MM, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 5 lat, z wyjątkiem następujących nieinwazyjnych nowotworów złośliwych:

    1. Rak podstawnokomórkowy skóry
    2. Rak płaskonabłonkowy skóry
    3. Rak in situ szyjki macicy
    4. Rak in situ piersi
    5. Przypadkowe stwierdzenie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu klinicznego systemu oceny stopnia zaawansowania TNM [guz, węzły, przerzuty]) lub raka gruczołu krokowego, który można wyleczyć
21. Uczestnik to kobieta w ciąży, karmiąca piersią lub zamierzająca zajść w ciążę podczas udziału w badaniu.
22. Uczestnik cierpi na jakiekolwiek istotne schorzenie, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub chorobę psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu
23. Uczestnik ma jakikolwiek stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu
24. Tester cierpi na jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych z badania