Czy Letrozol poprawia wynik ciąży w cyklu transferu świeżego zarodka IVF / ICSI? (IVF/ICSI)

Letrozol, sprzedawany między innymi pod marką Femara, jest inhibitorem aromatazy stosowanym w leczeniu hormonalnie reagującego raka piersi po operacji. Aromataza jest mikrosomalnym enzymem zawierającym hemoproteinę cytochromu P450, który katalizuje etap ograniczający szybkość wytwarzania estrogenów: konwersję androstendionu i testosteronu poprzez trzy etapy hydroksylacji odpowiednio do estronu i estradiolu. Jest dobrym celem dla selektywnego hamowania, ponieważ produkcja estrogenu jest końcowym etapem sekwencji biosyntezy. Aktywność aromatazy jest obecna w wielu tkankach, w tym w jajnikach, mózgu, tkance tłuszczowej, mięśniach, wątrobie i piersiach. Badacze stosują letrozol rutynowo u pacjentek z rakiem piersi, które chcą zachować szansę na płodność w przyszłości przed otrzymaniem chemioterapii, która może spowodować uszkodzenie funkcji jajników. Po ukończeniu protokołu leczenia raka piersi mogą ćwiczyć plan płodności z tymi zamrożonymi zarodkami lub komórkami jajowymi.

Inhibitory aromatazy są szeroko stosowane jako uzupełniająca hormonoterapia u kobiet po menopauzie z rakiem piersi. Stosowano je poza wskazaniami rejestracyjnymi w leczeniu pacjentów w celu zwiększenia liczby rekrutowanych pęcherzyków jajnikowych u kobiet z owulacją poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników (COH).

Krótszy okres półtrwania (48 godzin), który przewidywałby mniejsze ryzyko działania teratogennego. Brak bezpośredniego działania antyestrogenowego na endometrium ze względu na brak blokady obwodowych receptorów estrogenowych i krótszy okres półtrwania. W poprzednim doniesieniu dodanie letrozolu do gonadotropin (w porównaniu z samymi gonadotropinami) podczas IVF skutkowało większą liczbą oocytów i blastocyst, podobnym odsetkiem ciąż i brakiem zwiększonego ryzyka zespołu hiperstymulacji jajników.

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi przebiegu leczenia IVF w NTUH (National Taiwan University Hospital), cykl transferu świeżego zarodka (ET) jest rozważany u pacjentek ze słabą odpowiedzią jajników ze względu na niskie ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS). Pacjentki, które wykazują wysoką odpowiedź na stymulację jajników z zamrożeniem wszystkich zarodków, powinny stanowić najlepszą strategię unikania wysokiego ryzyka OHSS i mieć przewagę w postaci zwiększenia skumulowanego wskaźnika ciąż. W przypadku jajników z prawidłową odpowiedzią, zamiast hCG, standardowym protokołem u pacjentek, które otrzymały transfer świeżego zarodka w celu uniknięcia ryzyka OHSS, jest wspomaganie fazy lutealnej z suplementacją egzogennego progesteronu. U innych osób z normalną odpowiedzią, u których występuje zwiększone ryzyko OHSS, bardziej preferowana jest strategia zamrażania wszystkich zarodków.

W badaniu prospektywnym wykazano, że w populacji jajników z normalną odpowiedzią grupa kriokonserwująca ma wyższy wskaźnik ciąż klinicznych na transfer ET (84% vs 54,7%) w porównaniu z grupą świeżego ET. Wskaźniki implantacji wyniosły odpowiednio 70,8% i 38,9%. Wskaźniki trwających ciąż na transfer (w 10. tygodniu ciąży) wynosiły odpowiednio 78,0% i 50,9%. Przypisany odsetek ryzyka niepowodzenia implantacji z powodu zmniejszonej receptywności endometrium w grupie świeżej wyniósł 64,7%.

Poziom estrogenu w surowicy wynosi około 200 ~ 300 pg/ml podczas normalnej miesiączki. We wcześniejszych badaniach wysoka indukowana estrogenem apoptoza komórek gruczołowych endometrium mogła odpowiadać za wadliwą receptywność endometrium u kobiet z nadmiernie wysokimi stężeniami estrogenu po hiperstymulacji jajników w cyklach IVF. Ze względu na swoje właściwości farmakologiczne letrozol może zmniejszać stężenie estrogenów w surowicy, co z kolei zmniejsza niekorzystny wpływ wysokiego stężenia estrogenów na endometrium i poprawia podatność endometrium na implantację zarodka.

W cyklach IVF dane dotyczące jednoczesnego podawania gonadotropin i letrozolu przez 5 dni (dni 2-6 lub 3-7) u osób z prawidłową i wysoką odpowiedzią są dość ograniczone. Zgłaszano korzystne wyniki związane z letrozolem, w tym mniejsze dawki przyjmowanych gonadotropin, co zmniejszyło koszt IVF i zwiększyło liczbę oocytów i dojrzałych oocytów, przy jednoczesnym osiągnięciu tego samego wskaźnika ciąż w porównaniu z konwencjonalną stymulacją.

Badacze przewidują, że pacjentki cierpiące na niepłodność będą otrzymywały krótkoterminowo doustnie letrozol (2,5 mg/tab.) raz dziennie, gdy poziom estrogenu jest podwyższony w późnym stadium, gdy otrzymują stymulację owulacji przez dwa do trzech dni. Inne badania kontrolne i ogólne zabiegi IVF są dokładnie takie same jak w grupie kontrolnej, to znaczy cały cykl leczenia trwa około dwóch do trzech dni. Badanie krwi wykonuje się cztery do pięciu razy w celu sprawdzenia stężenia hormonów: w tym estrogenu, hormonu luteinizującego, hormonu folikulotropowego, progesteronu itp. (za każdym razem ok. pęcherzyków do dwóch dni przed pobraniem oocytów. Obserwacja, czy przyjmowanie leku może poprawić dojrzałość komórki jajowej, wskaźnik ciąż, wskaźnik implantacji, wskaźnik poronień, wskaźnik trwających ciąż i wskaźnik żywych urodzeń w cyklu transferu świeżych zarodków.

Pierwszym punktem końcowym naszego badania było wykazanie wyższych wskaźników implantacji, ciąż, trwających ciąż i żywych urodzeń w grupie stosującej letrozol. Drugi punkt końcowy: badacze chcą odkryć wartość odcięcia dla górnej granicy poziomu estrogenów w surowicy w świeżym cyklu ET, która nie powoduje istotnej różnicy w częstości ciąż między naturalnym poziomem estrogenu a cyklem letrozolowym.