Улучшает ли летрозол исход беременности в цикле ЭКО/ИКСИ с переносом свежих эмбрионов? (IVF/ICSI)

Летрозол, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Femara, представляет собой ингибитор ароматазы, который используется для лечения гормонозависимого рака молочной железы после операции. Ароматаза представляет собой микросомальный гемопротеинсодержащий фермент цитохрома Р450, который катализирует лимитирующую скорость стадию образования эстрогенов: превращение андростендиона и тестостерона посредством трех стадий гидроксилирования в эстрон и эстрадиол соответственно. Это хорошая мишень для избирательного ингибирования, потому что производство эстрогена является конечной стадией биосинтетической последовательности. Ароматазная активность присутствует во многих тканях, включая яичники, головной мозг, жировую ткань, мышцы, печень и молочные железы. Исследователи обычно используют летрозол для пациентов с раком молочной железы, которые хотят сохранить шансы на фертильность в будущем, прежде чем получать химиотерапию, которая может нанести ущерб функции их яичников. После того, как они завершат протокол лечения рака молочной железы, они могут практиковать план фертильности с этими замороженными эмбрионами или ооцитами.

Ингибиторы ароматазы широко используются в качестве адъювантной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Они использовались не по прямому назначению при лечении пациентов для увеличения количества фолликулов яичников, рекрутированных у женщин с овуляцией, подвергающихся контролируемой гиперстимуляции яичников (КГЯ).

Более короткий период полувыведения (48 часов), что позволяет прогнозировать меньший риск тератогенного действия. Отсутствие прямого антиэстрогенного неблагоприятного воздействия на эндометрий из-за отсутствия блокады периферических рецепторов эстрогена и более короткого периода полувыведения. В предыдущем отчете добавление летрозола к гонадотропинам (по сравнению с монотерапией гонадотропинами) во время ЭКО приводило к большему количеству ооцитов и бластоцист, сходной частоте наступления беременности и отсутствию повышенного риска синдрома гиперстимуляции яичников.

Согласно текущим рекомендациям по курсу лечения ЭКО в NTUH (Национальная больница Тайваньского университета), цикл переноса свежих эмбрионов (ET) рассматривается для пациентов с плохой реакцией яичников из-за низкого риска синдрома гиперстимуляции яичников (OHSS). Пациентки с высокой реакцией на стимуляцию яичников с замораживанием всех эмбрионов должны быть наилучшей тактикой для предотвращения высокого риска СГЯ и иметь преимущество в увеличении кумулятивной частоты наступления беременности. Для пациентов с нормальным ответом яичников вместо ХГЧ поддержка лютеиновой кислоты экзогенными добавками прогестерона является стандартным протоколом для пациенток, перенесших свежий эмбрион, чтобы избежать риска СГЯ. У других нормальных респондеров с повышенным риском СГЯ более предпочтительна стратегия замораживания всех эмбрионов.

В проспективном исследовании было показано, что в популяции нормально реагирующих яичников группа криоконсервации имеет более высокую клиническую частоту наступления беременности на перенос ЭТ (84% против 54,7%) по сравнению со свежей группой ЭТ. Частота имплантации составила 70,8% и 38,9% соответственно. Частота продолжающихся беременностей на один перенос (на 10-й неделе беременности) составила 78,0% и 50,9% соответственно. Процент атрибутивного риска неудачи имплантации из-за снижения рецептивности эндометрия в свежей группе составил 64,7%.

Уровень эстрогена в сыворотке составляет около 200~300 пг/мл в нормальный менструальный период. В предыдущих исследованиях высокий эстроген-индуцированный апоптоз клеток эндометриальной железы мог объяснить дефектную рецептивность эндометрия у женщин с чрезмерно высокими концентрациями эстрогена после гиперстимуляции яичников в циклах ЭКО. Так как летрозол благодаря своим фармакологическим свойствам может снижать уровень эстрогенов в сыворотке крови, что, в свою очередь, снижает неблагоприятное воздействие высокого уровня эстрогенов на эндометрий и улучшает восприимчивость эндометрия к имплантации эмбриона.

В циклах ЭКО данные о совместном применении гонадотропинов и летрозола в течение 5 дней (дни 2-6 или 3-7) у пациентов с нормальным и высоким ответом весьма ограничены. Сообщалось о благоприятных исходах, связанных с летрозолом, в том числе о более низких дозах потребляемого гонадотропина, что снижало стоимость ЭКО и увеличивало количество ооцитов и зрелых ооцитов при достижении той же частоты наступления беременности по сравнению с обычной стимуляцией.

Исследователи ожидают, что пациентки с бесплодием будут получать краткосрочное пероральное введение летрозола (2,5 мг/таб) один раз в день, когда уровень эстрогена повышен на поздней стадии при стимуляции овуляции в течение двух-трех дней. Остальные контрольные обследования и общие процедуры ЭКО точно такие же, как и в контрольной группе, то есть весь курс лечения занимает около двух-трех дней. Четыре-пять раз берут анализ крови для проверки концентрации гормонов: в том числе эстрогенов, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, прогестерона и др. (примерно по 5 мл каждый раз). фолликулов за два дня до извлечения ооцитов. Наблюдение за тем, может ли прием препарата улучшить зрелость ооцита, частоту наступления беременности, частоту имплантации, частоту выкидышей, частоту текущей беременности и частоту рождаемости в цикле переноса свежих эмбрионов.

Первой конечной точкой нашего исследования была демонстрация более высокой частоты имплантации, частоты наступления беременности, частоты продолжающейся беременности и частоты живорождения в группе, принимавшей летрозол. Вторая конечная точка: исследователи хотят найти пороговое значение для верхнего предела уровня эстрогена в сыворотке в свежем цикле ЭТ, которое не оказывает существенного влияния на частоту наступления беременности между естественным уровнем эстрогена и циклом летрозола.