Il letrozolo migliora l'esito della gravidanza nel ciclo di fecondazione in vitro/ICSI con trasferimento di embrioni freschi? (IVF/ICSI)

Il letrozolo, venduto tra gli altri con il marchio Femara, è un inibitore dell'aromatasi utilizzato nel trattamento del carcinoma mammario ormonale dopo l'intervento chirurgico. L'aromatasi è un enzima contenente emoproteina del citocromo P450 microsomiale che catalizza la fase limitante la velocità nella produzione di estrogeni: la conversione di androstenedione e testosterone attraverso tre fasi di idrossilazione rispettivamente in estrone ed estradiolo. È un buon bersaglio per l'inibizione selettiva perché la produzione di estrogeni è una fase terminale nella sequenza biosintetica. L'attività dell'aromatasi è presente in molti tessuti, tra cui le ovaie, il cervello, il tessuto adiposo, i muscoli, il fegato e il seno. I ricercatori usano il letrozolo come routine per i pazienti con carcinoma mammario che vogliono mantenere la possibilità di fertilità in futuro prima di ricevere la chemioterapia che potrebbe danneggiare la loro funzione ovarica. Dopo aver completato il protocollo di trattamento del cancro al seno, possono praticare il piano di fertilità con questi embrioni o ovociti congelati.

Gli inibitori dell'aromatasi sono ampiamente utilizzati come terapia endocrina adiuvante per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario. Sono stati usati off-label nel trattamento di pazienti per aumentare il numero di follicoli ovarici reclutati nelle donne ovulatorie sottoposte a iperstimolazione ovarica controllata (COH).

Un'emivita più breve (48 ore) che predirebbe un minor rischio di teratogenicità. Nessun effetto avverso antiestrogenico diretto sull'endometrio, a causa dell'assenza di blocco del recettore periferico degli estrogeni e dell'emivita più breve. In un precedente rapporto, l'aggiunta di letrozolo alle gonadotropine (rispetto alle sole gonadotropine) durante la fecondazione in vitro ha determinato un numero maggiore di ovociti e blastocisti, tassi di gravidanza simili e nessun aumento del rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica.

Secondo le attuali linee guida per il corso di trattamento della fecondazione in vitro presso l'NTUH (National Taiwan University Hospital), il ciclo di trasferimento di embrioni freschi (ET) è considerato per i pazienti che hanno una scarsa risposta ovarica a causa del suo basso rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Le pazienti che hanno un'elevata risposta alla stimolazione ovarica con il congelamento di tutti gli embrioni dovrebbero essere la migliore politica per evitare un alto rischio di OHSS e avere il vantaggio di aumentare il tasso di gravidanza cumulativo. Per i responder ovarici normali, invece dell'hCG, il supporto luteale con integrazione di progesterone esogeno è il protocollo standard per i pazienti che hanno ricevuto il trasferimento di embrioni freschi per evitare il rischio di OHSS. In altri responder normali che hanno un rischio crescente di OHSS, la strategia del congelamento di tutti gli embrioni è più favorita.

In uno studio prospettico è stato dimostrato che nella popolazione di pazienti con risposta ovarica normale, il gruppo di crioconservazione ha un tasso di gravidanza clinica più elevato per trasferimento di TE (84% vs 54,7%) rispetto al gruppo di TE fresco. I tassi di impianto erano rispettivamente del 70,8% e del 38,9%. I tassi di gravidanza in corso per trasferimento (a 10 settimane di gestazione) erano rispettivamente del 78,0% e del 50,9%. La percentuale di rischio attribuibile di fallimento dell'impianto a causa della ridotta ricettività endometriale nel gruppo fresco era del 64,7%.

Il livello sierico di estrogeni è di circa 200~300 pg/mL in un normale periodo mestruale. In studi precedenti, l'elevata apoptosi delle cellule della ghiandola endometriale indotta da estrogeni potrebbe spiegare la ricettività endometriale difettosa nelle donne con concentrazioni di estrogeni eccessivamente elevate dopo l'iperstimolazione ovarica nei cicli di fecondazione in vitro. Poiché il letrozolo può ridurre il livello sierico di estrogeni grazie alle sue proprietà farmacologiche, che a sua volta riduce gli effetti avversi dell'alto estrogeno sull'endometrio e migliora la ricettività endometriale per l'impianto dell'embrione.

Nei cicli di fecondazione in vitro, i dati riguardanti la co-somministrazione di gonadotropine e letrozolo per 5 giorni (giorni 2-6 o 3-7) in soggetti con risposta normale e alta sono piuttosto limitati. Sono stati segnalati esiti favorevoli correlati al letrozolo, comprese dosi inferiori di gonadotropina consumate che hanno ridotto il costo della fecondazione in vitro e aumentato il numero di ovociti e ovociti maturi raggiungendo lo stesso tasso di gravidanza rispetto alla stimolazione convenzionale.

I ricercatori prevedono che i pazienti con infertilità riceveranno una somministrazione orale a breve termine di letrozolo (2,5 mg/scheda) una volta al giorno quando gli estrogeni sono elevati nella fase avanzata quando ricevono la stimolazione dell'ovulazione per due o tre giorni. Altri esami di follow-up e trattamenti generali di fecondazione in vitro sono esattamente gli stessi del gruppo di controllo, ovvero l'intero corso del trattamento dura da due a tre giorni. L'esame del sangue viene eseguito da quattro a cinque volte per controllare la concentrazione di ormoni: inclusi estrogeni, ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante, progesterone, ecc. (circa 5 cc ogni volta) E l'ecografia transvaginale è stata eseguita ogni due o tre giorni per la crescita delle ovaie follicoli fino a due giorni prima del prelievo degli ovociti. Osservare se l'assunzione del farmaco può migliorare la maturità dell'ovocita, il tasso di gravidanza, il tasso di impianto, il tasso di aborto spontaneo, il tasso di gravidanza in corso e il tasso di nati vivi del ciclo di trasferimento di embrioni freschi.

Il primo endpoint del nostro studio era dimostrare tassi di impianto più elevati, tassi di gravidanza, tassi di gravidanza in corso e tassi di nati vivi nel gruppo che utilizzava letrozolo. Il secondo endpoint: i ricercatori vogliono scoprire il valore limite per il limite superiore del livello sierico di estrogeni nel ciclo ET fresco che non fa una differenza significativa nel tasso di gravidanza tra il livello di estrogeni naturali e nel ciclo di letrozolo.