Testowanie kombinacji MLN4924 (pewonedistat), karboplatyny i paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), którzy byli wcześniej leczeni immunoterapią

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych (AE) dotyczące stosowania MLN4924 (pevonedistat) w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale mogą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych .
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie NSCLC w stadium IIIB lub IV (płaskonabłonkowy lub płaskonabłonkowy), który jest przerzutowy lub nieoperacyjny.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.

• Pacjenci muszą mieć progresję po wcześniejszym leczeniu inhibitorem punktu kontrolnego (inhibitory PD-1/PD-L1) w monoterapii lub w terapii skojarzonej, jak poniżej. Pacjenci będą kwalifikowani, jeśli istnieje przeciwwskazanie do terapii inhibitorami punktów kontrolnych.

  • Pacjenci, u których wystąpiła progresja po otrzymaniu inhibitora punktu kontrolnego w połączeniu z dubletem na bazie platyny, jako leczenie pierwszego rzutu NSCLC.
  • Pacjenci, u których nastąpiła progresja na inhibitorze punktu kontrolnego jako terapii drugiego rzutu, po otrzymaniu dubletu opartego na platynie jako terapii pierwszego rzutu.
  • Pacjenci, u których nastąpiła progresja w leczeniu dubletem opartym na platynie jako terapii drugiego rzutu, po otrzymaniu inhibitora punktu kontrolnego jako terapii pierwszego rzutu.
• U pacjentów musi wystąpić progresja choroby w trakcie lub po chemioterapii opartej na związkach platyny w przypadku choroby przerzutowej lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii opartej na związkach platyny jako chemioterapii adjuwantowej/neoadiuwantowej lub jednoczesnej chemioradioterapii.
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml.
• Liczba płytek krwi >= 150 000/ml.
• Bilirubina całkowita =< 1 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni do badania, jeśli stężenie bilirubiny bezpośredniej = < 1,5 x ULN w placówce.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) = < 3,0 x ULN w placówce. Pacjenci z chorobą wątroby z przerzutami mogą zostać włączeni, jeśli =< 5 x GGN.
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) > 30 ml/min/1,73 m^2.

• Pacjenci ze znanym wirusem niedoboru odporności (HIV), którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się:

  • liczba CD4 > 350 komórek/mm^3.
  • Niewykrywalne miano wirusa w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.
  • Stan pacjentów zakażonych wirusem HIV musi być stabilny podczas wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART). Klinicznie istotne induktory enzymów metabolicznych nie są dozwolone podczas tego badania (np. rytonawir, efawirenz, newirapina).
  • Brak historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni.
• Pacjenci kwalifikują się, jeśli przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są odpowiednio leczone, a objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych lub są kontrolowane przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Ponadto pacjenci muszą być albo bez kortykosteroidów, albo na stałej lub zmniejszającej się dawce steroidów. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.
• Wpływ MLN4924 (pevonedistat) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ środki, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed badaniem wpisu i na czas udziału w studiach. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu lub w ciągu 4 miesięcy od jego zakończenia, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania MLN4924 (pevonedistat).

Pacjentki, które:

• są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub
• Są chirurgicznie sterylne lub są w wieku rozrodczym,
• Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy używać prezerwatyw damskich i męskich) razem) lub
• Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji). Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy
• Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), LUB

• Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki], wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

  • W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
  • Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
  • Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) lub opiekuna i/lub członka rodziny, również zostaną uznani za kwalifikujących się.
  • Pacjenci z NSCLC z aberracjami genomowymi (np. uwrażliwiające EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E z mutacją) musiały być wcześniej leczone terapią celowaną zatwierdzoną przez Food and Drug Administration (FDA) dla pacjentów, dla których dostępne są zatwierdzone przez FDA terapie celowane.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy nie ustąpili po AE z powodu wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia i neuropatii.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN4924 (pevonedistat), karboplatyny lub paklitakselu.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą.
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ MLN4924 (pevonedistat), karboplatyna i paklitaksel mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki MLN4924 (pevonedistat), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MLN4924 (pevonedistat). Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:

  • niestabilna dławica piersiowa;
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA];);
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak ostry zespół wieńcowy [ACS], zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni);
  • objawowa kardiomiopatia;

  • Klinicznie istotna arytmia:

    • historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes,
    • Utrwalone migotanie przedsionków, definiowane jako ciągłe migotanie przedsionków trwające >= 6 miesięcy,
    • Utrwalone migotanie przedsionków, zdefiniowane jako utrwalone migotanie przedsionków trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym,
    • Migotanie przedsionków stopnia 3 zdefiniowane jako objawowe i nie w pełni kontrolowane medycznie lub kontrolowane za pomocą urządzenia (np. rozrusznika serca) lub ablacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz
    • Pacjenci z napadowym migotaniem przedsionków lub migotaniem przedsionków stopnia < 3. trwającym co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni do badania pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu.
  • Klinicznie objawowe nadciśnienie płucne wymagające leczenia farmakologicznego.
• Neuropatia obwodowa stopnia >= 3 lub stopnia 2 z bólem w badaniu klinicznym w okresie przesiewowym.
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mmHg).
• Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania >= 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc.
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania.
• Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem.
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną.
• Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby.