Testování kombinace MLN4924 (Pevonedistat), karboplatiny a paklitaxelu u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří byli dříve léčeni imunoterapií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být starší 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití MLN4924 (pevonedistat) v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale mohou být způsobilé pro budoucí pediatrické studie .
• Pacienti musí mít histologicky potvrzené stadium IIIB nebo IV NSCLC (skvamózní nebo neskvamózní), které je metastatické nebo neresekovatelné.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.

• Pacienti musí mít progresi při předchozí léčbě inhibitorem kontrolního bodu (inhibitory PD-1/PD-L1) buď jako monoterapii nebo v kombinaci, jak je uvedeno níže. Pacienti budou způsobilí, pokud existuje kontraindikace k léčbě inhibitorem kontrolního bodu.

  • Pacienti, u kterých došlo k progresi po podání inhibitoru kontrolního bodu v kombinaci s dubletem na bázi platiny jako léčba první linie pro NSCLC.
  • Pacienti, u kterých došlo k progresi léčby inhibitorem kontrolního bodu jako terapie druhé linie, poté, co dostali dublet na bázi platiny jako terapii první linie.
  • Pacienti, u kterých došlo k progresi dubletu na bázi platiny jako terapie druhé linie, po podání inhibitoru kontrolního bodu jako terapie první linie.
• Pacienti musí mít progresi onemocnění po chemoterapii na bázi platiny nebo po ní pro metastatické onemocnění nebo do 6 měsíců od dokončení podávání chemoterapie na bázi platiny jako adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie nebo souběžné chemoradiace.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL.
• Počet krevních destiček >= 150 000/mcL.
• Celkový bilirubin =< 1 x ústavní horní hranice normálu (ULN). Pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin = < 1,5 x ústavní ULN.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální ULN. Pacienti s metastatickým onemocněním jater mohou být zařazeni, pokud = < 5 x ULN.
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 30 ml/min/1,73 m^2.

• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé:

  • Počet CD4 > 350 buněk/mm^3.
  • Nedetekovatelná virová nálož během posledních šesti měsíců.
  • HIV pozitivní pacienti musí být stabilní na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART). Během této studie nejsou povoleny klinicky významné induktory metabolických enzymů (např. ritonavir, efavirenz, nevirapin).
  • Žádná historie oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů.
• Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou metastázy do centrálního nervového systému (CNS) adekvátně léčeny a neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnoty nebo jsou kontrolovány alespoň 2 týdny před zařazením. Kromě toho subjekty musí být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo snižující se dávce steroidů. Pacienti s leptomeningeální chorobou jsou vyloučeni.
• Účinky MLN4924 (pevonedistat) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že látky a další terapeutické látky používané v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před studií souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). vstupu a po dobu účasti na studiu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie nebo do 4 měsíců po jejím dokončení, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání MLN4924 (pevonedistat).

Pacientky, které:

• Jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, popř
• jsou chirurgicky sterilní nebo jsou-li ve fertilním věku,
• Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), popř
• Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.) Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří
• souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), NEBO

• Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

  • U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
  • Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
  • Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Za způsobilé budou považováni i účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) nebo pečovatele a/nebo člena rodiny.
  • Pacienti s NSCLC s genomovými aberacemi (např. senzibilizující EGFR, ALK, ROS1, NTRK, pozitivní mutace BRAF V600E) musí být předem léčeni cílenou terapií schválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro pacienty, pro které jsou k dispozici cílené terapie schválené FDA.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z AE v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie a neuropatie.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN4924 (pevonedistat), karboplatina nebo paclitaxel.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MLN4924 (pevonedistat), karboplatina a paklitaxel mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem MLN4924 (pevonedistat), musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem MLN4924 (pevonedistat). Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma během této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris;
  • městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA];);
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou (mohou se zapsat pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je akutní koronární syndrom [ACS], infarkt myokardu a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků);
  • Symptomatická kardiomyopatie;

  • Klinicky významná arytmie:

    • Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes,
    • Permanentní fibrilace síní, definovaná jako nepřetržitá fibrilace síní po dobu >= 6 měsíců,
    • Perzistující fibrilace síní, definovaná jako setrvalá fibrilace síní trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem,
    • Fibrilace síní 3. stupně definovaná jako symptomatická a neúplně kontrolovaná lékařsky nebo kontrolovaná zařízením (např. kardiostimulátorem) nebo ablace v posledních 6 měsících a
    • Pacienti s paroxysmální fibrilací síní nebo fibrilací síní < 3 po dobu alespoň 6 měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu.
  • Klinicky symptomatická plicní hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu.
• Periferní neuropatie, která je stupně >= 3 nebo stupně 2 s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu.
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mmHg, diastolický krevní tlak > 95 mmHg).
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence >= 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic.
• Známé středně těžké až těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza.
• Velká operace během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaná operace během období studie.
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení.
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater.