Prueba de la combinación de MLN4924 (pevonedistat), carboplatino y paclitaxel en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado que han sido tratados previamente con inmunoterapia

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos (AE) disponibles sobre el uso de MLN4924 (pevonedistat) en combinación con carboplatino y paclitaxel en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos. .
• Los pacientes deben tener NSCLC en estadio IIIB o IV confirmado histológicamente (escamoso o no escamoso) que sea metastásico o no resecable.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

• Los pacientes deben haber progresado con el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control (inhibidores de PD-1/PD-L1), ya sea como terapia de agente único o en combinación, como se indica a continuación. Los pacientes serán elegibles si existe una contraindicación para la terapia con inhibidores de puntos de control.

  • Pacientes que han progresado después de recibir un inhibidor de puntos de control en combinación con un doblete basado en platino, como tratamiento de primera línea para NSCLC.
  • Pacientes que han progresado con inhibidores de puntos de control como terapia de segunda línea, después de recibir un doblete basado en platino como terapia de primera línea.
  • Pacientes que han progresado con el doblete basado en platino como terapia de segunda línea, después de recibir un inhibidor de puntos de control como terapia de primera línea.
• Los pacientes deben tener progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino para la enfermedad metastásica o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la administración de quimioterapia basada en platino como quimioterapia adyuvante/neoadyuvante o quimiorradiación concurrente.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL.
• Recuento de plaquetas >= 150.000/mcL.
• Bilirrubina total =< 1 x límite superior institucional de la normalidad (LSN). Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa = < 1,5 x LSN institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 x ULN institucional. Los pacientes con enfermedad hepática metastásica pueden inscribirse si =< 5 x LSN.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) > 30 ml/min/1,73 m ^ 2.

• Se considerarán elegibles los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento de CD4 > 350 células/mm^3.
  • Carga viral indetectable en los últimos seis meses.
  • Los pacientes VIH positivos deben estar estables con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Los inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos no están permitidos durante este estudio (p. ej., ritonavir, efavirenz, nevirapina).
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Esperanza de vida >= 12 semanas.
• Los pacientes son elegibles si las metástasis del sistema nervioso central (SNC) se tratan adecuadamente y los síntomas neurológicos han regresado a la línea de base o están controlados durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de esteroides. Se excluyen los pacientes con enfermedad leptomeníngea.
• Se desconocen los efectos de MLN4924 (pevonedistat) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los agentes y otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del estudio. entrada y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio o dentro de los 4 meses posteriores a la finalización, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de MLN4924 (pevonedistat).

Pacientes mujeres que:

• Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o
• Son estériles quirúrgicamente, o Si están en edad fértil,
• Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo adicional (de barrera) efectivo, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben usar condones femeninos ni masculinos). juntos), o
• Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables). Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que
• Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), O

• Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

  • Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
  • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
  • Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También se considerarán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad para tomar decisiones (IDMC) que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) o un cuidador y/o familiar disponible.
  • Pacientes con NSCLC que albergan aberraciones genómicas (p. sensibilizante de EGFR, ALK, ROS1, NTRK, mutación BRAF V600E positiva) debe haber recibido tratamiento previo con terapia dirigida aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para pacientes para los cuales hay disponibles terapias dirigidas aprobadas por la FDA.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de AA debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia y neuropatía.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN4924 (pevonedistat), carboplatino o paclitaxel.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MLN4924 (pevonedistat), carboplatino y paclitaxel tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MLN4924 (pevonedistat), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MLN4924 (pevonedistat). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes mujeres que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

  • angina inestable;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (pacientes que tuvieron cardiopatía isquémica como síndrome coronario agudo [SCA], infarto de miocardio y/o revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no tengan síntomas cardíacos pueden inscribirse);
  • Miocardiopatía sintomática;

  • Arritmia clínicamente significativa:

    • Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes,
    • Fibrilación auricular permanente, definida como fibrilación auricular continua durante >= 6 meses,
    • Fibrilación auricular persistente, definida como fibrilación auricular sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección,
    • Fibrilación auricular de grado 3 definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. ej., marcapasos) o ablación en los últimos 6 meses y
    • Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación auricular de grado < 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa se controle con un régimen estable.
  • Hipertensión pulmonar clínicamente sintomática que requiere tratamiento farmacológico.
• Neuropatía periférica de grado >= 3 o grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección.
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mmHg, presión arterial diastólica > 95 mmHg).
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) >= 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio.
• Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico.
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática grave preexistente.