Testen van de combinatie van MLN4924 (pevonedistat), carboplatine en paclitaxel bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die eerder zijn behandeld met immunotherapie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten >= 18 jaar oud zijn. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van MLN4924 (pevonedistat) in combinatie met carboplatine en paclitaxel bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar kunnen ze in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische onderzoeken. .
• Patiënten moeten histologisch bevestigd stadium IIIB of IV NSCLC (squameus of niet-squameus) hebben dat gemetastaseerd of inoperabel is.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren (RECIST) 1.1.

• Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt bij eerdere behandeling met checkpoint-remmer (PD-1/PD-L1-remmers), hetzij als monotherapie of in combinatie, zoals hieronder. Patiënten komen in aanmerking als er een contra-indicatie is voor therapie met checkpointremmers.

  • Patiënten bij wie progressie is opgetreden na het ontvangen van een checkpoint-remmer in combinatie met een op platina gebaseerd doublet, als eerstelijnsbehandeling voor NSCLC.
  • Patiënten bij wie progressie is opgetreden met checkpoint-remmer als tweedelijnsbehandeling, na ontvangst van een op platina gebaseerd doublet als eerstelijnsbehandeling.
  • Patiënten bij wie progressie is opgetreden op op platina gebaseerd doublet als tweedelijnsbehandeling, nadat ze een checkpoint-remmer als eerstelijnsbehandeling hebben gekregen.
• Patiënten moeten ziekteprogressie hebben tijdens of na chemotherapie op basis van platina voor gemetastaseerde ziekte of binnen 6 maanden na voltooiing van de toediening van chemotherapie op basis van platina als adjuvante/neoadjuvante chemotherapie of gelijktijdige chemoradiatie.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl.
• Aantal bloedplaatjes >= 150.000/mcl.
• Totaal bilirubine =< 1 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als direct bilirubine =< 1,5 x institutionele ULN.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) / alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele ULN. Patiënten met gemetastaseerde leverziekte kunnen worden ingeschreven als =< 5 x ULN.
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 30 ml/min/1,73 m^2.

• Bekende humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positieve patiënten die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking:

  • CD4-telling > 350 cellen/mm^3.
  • Ondetecteerbare virale lading in de afgelopen zes maanden.
  • Hiv-positieve patiënten moeten stabiel zijn op zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART). Klinisch significante metabolische enzyminductoren zijn tijdens deze studie niet toegestaan ​​(bijv. ritonavir, efavirenz, nevirapine).
  • Geen geschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende opportunistische infecties.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
• Levensverwachting >= 12 weken.
• Patiënten komen in aanmerking als metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) adequaat zijn behandeld en neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde of onder controle zijn gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving. Bovendien moeten proefpersonen geen corticosteroïden meer gebruiken of een stabiele of afnemende dosis steroïden gebruiken. Patiënten met leptomeningeale ziekte zijn uitgesloten.
• De effecten van MLN4924 (pevonedistat) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat middelen en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan het onderzoek. ingang en voor de duur van de studiedeelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt of binnen 4 maanden na voltooiing, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van MLN4924 (pevonedistat).

Vrouwelijke patiënten die:

• Postmenopauzaal bent gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
• chirurgisch steriel zijn, of als ze zwanger kunnen worden,
• Spreek af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet worden gebruikt samen), of
• Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.) Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die
• Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), OF

• Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

  • Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
  • Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >= 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie.
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) of verzorger en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking.
  • Patiënten met NSCLC met genomische afwijkingen (bijv. sensibiliserende EGFR-, ALK-, ROS1-, NTRK-, BRAF V600E-mutatie positief) moet een eerdere behandeling hebben ondergaan met door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde gerichte therapie voor patiënten voor wie door de FDA goedgekeurde gerichte therapieën beschikbaar zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia en neuropathie.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MLN4924 (pevonedistat), carboplatine of paclitaxel.
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte.
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat MLN4924 (pevonedistat), carboplatine en paclitaxel mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MLN4924 (pevonedistat), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MLN4924 (pevonedistat). Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:

  • Instabiele angina;
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV;);
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten met een ischemische hartziekte zoals acuut coronair syndroom [ACS], myocardinfarct en/of revascularisatie meer dan 6 maanden vóór de screening en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen worden ingeschreven);
  • Symptomatische cardiomyopathie;

  • Klinisch significante aritmie:

    • Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes,
    • Permanent atriumfibrilleren, gedefinieerd als continu atriumfibrilleren gedurende >= 6 maanden,
    • Aanhoudend atriumfibrilleren, gedefinieerd als aanhoudend atriumfibrilleren dat > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening,
    • Graad 3 atriumfibrilleren gedefinieerd als symptomatisch en medisch onvolledig onder controle gebracht, of onder controle gebracht met een apparaat (bijv. pacemaker), of ablatie in de afgelopen 6 maanden en
    • Patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren of graad < 3 atriumfibrilleren gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden volgens een stabiel regime.
  • Klinisch symptomatische pulmonale hypertensie die farmacologische therapie vereist.
• Perifere neuropathie van graad >= 3, of graad 2 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningsperiode.
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mmHg, diastolische bloeddruk > 95 mmHg).
• Verlengd frequentiegecorrigeerd QT-interval (QTc) >= 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling.
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose.
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een studiegeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de studieperiode.
• Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis.
• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis.