Тестирование комбинации MLN4924 (певонедистат), карбоплатина и паклитаксела у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), ранее получавших иммунотерапию

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен быть >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях (НЯ) при использовании MLN4924 (певонедистат) в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но могут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях. .
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный НМРЛ IIIB или IV стадии (плоскоклеточный или неплоскоклеточный), который является метастатическим или нерезектабельным.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.

• Пациенты должны были прогрессировать на предшествующем лечении ингибитором контрольной точки (ингибиторами PD-1/PD-L1) либо в виде монотерапии, либо в комбинации, как показано ниже. Пациенты будут иметь право на участие, если есть противопоказания к терапии ингибиторами контрольных точек.

  • Пациенты с прогрессированием заболевания после приема ингибитора контрольных точек в комбинации с дуплетом на основе платины в качестве терапии первой линии НМРЛ.
  • Пациенты, у которых прогрессировало лечение ингибиторами контрольных точек в качестве терапии второй линии после получения дублетов на основе платины в качестве терапии первой линии.
  • Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на основе дуплета на основе платины в качестве терапии второй линии, после получения ингибитора контрольной точки в качестве терапии первой линии.
• У пациентов должно быть прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии на основе платины по поводу метастатического заболевания или в течение 6 месяцев после завершения введения химиотерапии на основе платины в качестве адъювантной/неоадъювантной химиотерапии или одновременной химиолучевой терапии.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл.
• Количество тромбоцитов >= 150 000/мкл.
• Общий билирубин = < 1 x установленный верхний предел нормы (ВГН). Пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если уровень прямого билирубина <1,5 x ВГН учреждения.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x институциональная ВГН. Пациенты с метастатическим поражением печени могут быть зачислены, если = < 5 x ULN.
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 30 мл/мин/1,73 м^2.

• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), отвечающие следующим критериям, будут считаться подходящими:

  • Количество CD4 > 350 клеток/мм^3.
  • Неопределяемая вирусная нагрузка в течение последних шести месяцев.
  • ВИЧ-положительные пациенты должны быть стабильны на высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Клинически значимые индукторы метаболических ферментов не допускаются в этом исследовании (например, ритонавир, эфавиренз, невирапин).
  • Отсутствие в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистические инфекции.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель.
• Пациенты имеют право на участие, если метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) адекватно лечатся, а неврологические симптомы вернулись к исходному уровню или контролируются в течение как минимум 2 недель до включения в исследование. Кроме того, субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стероиды в стабильной или уменьшающейся дозе. Исключаются пациенты с лептоменингеальной болезнью.
• Воздействие MLN4924 (певонедистат) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до начала исследования. вход и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании или в течение 4 месяцев после его завершения, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения MLN4924 (певонедистат).

Пациенты женского пола, которые:

• Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, или
• Хирургически стерильны, или если они способны к деторождению,
• Согласен применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно, с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (использование женских и мужских презервативов не допускается). вместе) или
• Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.) Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые
• Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), ИЛИ

• Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

  • У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
  • Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
  • Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный уполномоченный представитель (LAR) или опекун и / или член семьи, также будут считаться подходящими.
  • Пациенты с НМРЛ с геномными аберрациями (например, сенсибилизирующие EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E с положительной мутацией) должны пройти предварительное лечение одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) таргетной терапией для пациентов, для которых доступна одобренная FDA таргетная терапия.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не выздоровели от НЯ из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции и невропатии.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MLN4924 (певонедистат), карбоплатину или паклитакселу.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием.
• Пациенты с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку MLN4924 (певонедистат), карбоплатин и паклитаксел могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MLN4924 (певонедистат), грудное вскармливание необходимо прекратить, если мать лечится MLN4924 (певонедистат). Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациентки женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намерены стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).

• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:

  • Нестабильная стенокардия;
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]);
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы (пациенты, у которых была ишемическая болезнь сердца, такая как острый коронарный синдром [ОКС], инфаркт миокарда и/или реваскуляризация, более чем за 6 месяцев до скрининга и у которых нет сердечных симптомов, могут быть зачислены);
  • Симптоматическая кардиомиопатия;

  • Клинически значимая аритмия:

    • История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes,
    • Постоянная фибрилляция предсердий, определяемая как непрерывная фибрилляция предсердий в течение >= 6 месяцев,
    • Персистирующая фибрилляция предсердий, определяемая как устойчивая фибрилляция предсердий, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга,
    • Мерцательная аритмия 3 степени, определяемая как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятора) или абляции в течение последних 6 месяцев и
    • Пациенты с пароксизмальной фибрилляцией предсердий или фибрилляцией предсердий степени < 3 в течение периода не менее 6 месяцев допускаются к участию при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
  • Клинически симптоматическая легочная гипертензия, требующая фармакологической терапии.
• Периферическая невропатия >= 3 или 2 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга.
• Неконтролируемое высокое артериальное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.).
• Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту >= 500 мс, рассчитанный в соответствии с установленными рекомендациями.
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз.
• Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата или плановая операция в течение периода исследования.
• Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.
• Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови.
• Известный цирроз печени или ранее существовавшая тяжелая печеночная недостаточность.