Test de la combinaison de MLN4924 (pévonedistat), de carboplatine et de paclitaxel chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé qui ont déjà été traités par immunothérapie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables (EI) n'est actuellement disponible sur l'utilisation du MLN4924 (pevonedistat) en association avec le carboplatine et le paclitaxel chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais peuvent être éligibles pour de futurs essais pédiatriques .
• Les patients doivent avoir un CPNPC de stade IIIB ou IV confirmé histologiquement (squameux ou non squameux) métastatique ou non résécable.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.

• Les patients doivent avoir progressé lors d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle (inhibiteurs de PD-1/PD-L1) soit en monothérapie, soit en association, comme ci-dessous. Les patients seront éligibles s'il existe une contre-indication au traitement par inhibiteur de point de contrôle.

  • Patients ayant progressé après avoir reçu un inhibiteur de point de contrôle en association avec un doublet à base de platine, comme traitement de première intention du NSCLC.
  • Patients ayant progressé sous inhibiteur de point de contrôle en traitement de deuxième intention, après avoir reçu un doublet à base de platine en traitement de première intention.
  • Patients ayant progressé sous doublet à base de platine comme traitement de deuxième intention, après avoir reçu un inhibiteur de point de contrôle comme traitement de première intention.
• Les patients doivent avoir une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de platine pour une maladie métastatique ou dans les 6 mois suivant la fin de l'administration d'une chimiothérapie à base de platine en tant que chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante ou chimioradiothérapie concomitante.
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL.
• Numération plaquettaire >= 150 000/mcL.
• Bilirubine totale =< 1 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe = < 1,5 x LSN institutionnelle.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x LSN institutionnelle. Les patients atteints d'une maladie hépatique métastatique peuvent s'inscrire si =< 5 x LSN.
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) > 30 mL/min/1,73 m^2.

• Les patients positifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui répondent aux critères suivants seront considérés comme éligibles :

  • Numération des CD4 > 350 cellules/mm^3.
  • Charge virale indétectable au cours des six derniers mois.
  • Les patients séropositifs doivent être stables sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART). Les inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs ne sont pas autorisés au cours de cette étude (par exemple, le ritonavir, l'éfavirenz, la névirapine).
  • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Espérance de vie >= 12 semaines.
• Les patients sont éligibles si les métastases du système nerveux central (SNC) sont traitées de manière adéquate et si les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base ou sont contrôlés pendant au moins 2 semaines avant l'inscription. De plus, les sujets doivent être soit sans corticostéroïdes, soit sous dose stable ou décroissante de stéroïdes. Les patients atteints de maladie leptoméningée sont exclus.
• Les effets du MLN4924 (pevonedistat) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'étude l'entrée et pour la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude ou dans les 4 mois suivant sa fin, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du MLN4924 (pevonedistat).

Patientes qui :

• êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou
• Sont chirurgicalement stériles, ou S'ils sont en âge de procréer,
• Accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
• Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.) Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état postvasectomie), qui
• Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), OU

• Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

  • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
  • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
  • Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal autorisé (LAR) ou un soignant et/ou un membre de la famille disponible seront également considérés comme éligibles.
  • Les patients atteints de NSCLC présentant des aberrations génomiques (par ex. sensibilisant EGFR, ALK, ROS1, NTRK, mutation BRAF V600E positive) doit avoir reçu un traitement préalable avec une thérapie ciblée approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) pour les patients pour lesquels des thérapies ciblées approuvées par la FDA sont disponibles.

Critère d'exclusion:

• Patients qui n'ont pas récupéré d'EI dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MLN4924 (pevonedistat), carboplatine ou paclitaxel.
• - Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée.
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le MLN4924 (pevonedistat), le carboplatine et le paclitaxel peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par MLN4924 (pevonedistat), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par MLN4924 (pevonedistat). Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner leur sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :

  • Une angine instable;
  • Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui avaient une cardiopathie ischémique telle qu'un syndrome coronarien aigu [SCA], un infarctus du myocarde et/ou une revascularisation de plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire );
  • Cardiomyopathie symptomatique ;

  • Arythmie cliniquement significative :

    • Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes,
    • Fibrillation auriculaire permanente, définie comme une fibrillation auriculaire continue pendant >= 6 mois,
    • Fibrillation auriculaire persistante, définie comme une fibrillation auriculaire soutenue durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage,
    • Fibrillation auriculaire de grade 3 définie comme symptomatique et incomplètement contrôlée médicalement, ou contrôlée avec un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque), ou une ablation au cours des 6 derniers mois et
    • Les patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique ou de fibrillation auriculaire de grade < 3 pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur fréquence soit contrôlée selon un régime stable.
  • Hypertension pulmonaire cliniquement symptomatique nécessitant un traitement pharmacologique.
• Neuropathie périphérique de grade> = 3 ou de grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
• Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mmHg, pression artérielle diastolique > 95 mmHg).
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) >= 500 msec, calculé selon les directives institutionnelles.
• Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou chirurgie programmée pendant la période d'étude.
• Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.
• Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique.
• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave.