MLN4924:n (pevonedistaatin), karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmän testaus potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja joita on aiemmin hoidettu immunoterapialla

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja MLN4924:n (pevonedistaatin) käytöstä yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla annostuksista tai haittavaikutuksista (AE), lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he voivat olla kelvollisia tuleviin lapsitutkimuksiin. .
• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu vaiheen IIIB tai IV NSCLC (squamous tai nonsquamous), joka on metastaattinen tai ei leikattavissa.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) mukaisesti 1.1.

• Potilaiden on täytynyt olla edennyt aikaisemmalla tarkistuspisteen estäjillä (PD-1/PD-L1-estäjät) joko yksittäishoitona tai yhdistelmähoitona, kuten alla. Potilaat ovat kelvollisia, jos tarkistuspisteen estäjähoitoon on vasta-aihe.

  • Potilaat, jotka ovat edenneet saatuaan tarkistuspisteen estäjän yhdessä platinapohjaisen dupletin kanssa NSCLC:n ensilinjan hoitona.
  • Potilaat, jotka ovat edenneet tarkistuspisteestäjillä toisen linjan hoitona saatuaan platinapohjaisen dupletin ensimmäisen linjan hoitona.
  • Potilaat, jotka ovat edenneet platinapohjaisella kaksoishoidolla toisen linjan hoitona saatuaan tarkistuspisteen estäjän ensimmäisen linjan hoitona.
• Potilaiden taudin on oltava etenemässä metastaattisen taudin platinapohjaisen kemoterapian aikana tai sen jälkeen tai 6 kuukauden sisällä platinapohjaisen kemoterapian annon päättymisestä adjuvantti-/neoadjuvanttikemoterapiana tai samanaikaisena kemoterapiana.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl.
• Verihiutaleiden määrä >= 150 000/mcl.
• Kokonaisbilirubiini = < 1 x normaalin yläraja (ULN). Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ottaa mukaan, jos suora bilirubiini = < 1,5 x laitoksen ULN.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 x laitoksen ULN. Potilaat, joilla on metastaattinen maksasairaus, voivat ilmoittautua, jos = < 5 x ULN.
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) > 30 ml/min/1,73 m^2.

• Tunnetut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, katsotaan kelpoisiksi:

  • CD4-määrä > 350 solua/mm^3.
  • Viruskuormitusta ei havaittu viimeisen kuuden kuukauden aikana.
  • HIV-positiivisten potilaiden on saatava hyvin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART). Kliinisesti merkittäviä metabolisia entsyymejä indusoivia aineita ei sallita tämän tutkimuksen aikana (esim. ritonaviiri, efavirentsi, nevirapiini).
  • Ei aiemmin ollut hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
• Elinajanodote >= 12 viikkoa.
• Potilaat ovat kelvollisia, jos keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä hoidetaan riittävästi ja neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle tai ne ovat hallinnassa vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista. Lisäksi koehenkilöiden tulee olla joko poissa kortikosteroideista tai saatava vakaata tai alenevaa steroidiannosta. Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus, eivät kuulu tähän.
• MLN4924:n (pevonedistaatin) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytettyjen aineiden ja muiden terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimusta. osallistumisen ajaksi. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen tai 4 kuukauden kuluessa sen valmistumisesta, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärilleen. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta MLN4924:n (pevonedistaatti) annon jälkeen.

Naispotilaat, jotka:

• olet postmenopausaalisilla vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä tai
• ovat kirurgisesti steriilejä tai jos he ovat hedelmällisessä iässä,
• Sitoudu käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä), tai
• Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.) Miespotilaat, vaikka ne olisivatkin kirurgisesti steriloituja (ts. postvasektomia), jotka
• Sitoudut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), TAI

• Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

  • Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
  • Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
  • Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 % kaikukardiografialla tai radionuklidiangiografialla arvioituna.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujia, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) tai hoitaja ja/tai perheenjäsen, katsotaan myös kelpoisiksi.
  • Potilaat, joilla on NSCLC, joilla on genomisia poikkeavuuksia (esim. herkistävät EGFR-, ALK-, ROS1-, NTRK-, BRAF V600E -mutaatiopositiiviset) on täytynyt saada aiemmin FDA:n hyväksymää kohdehoitoa potilaille, joille on saatavilla FDA:n hyväksymiä kohdennettuja hoitoja.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet haittavaikutuksista aiemman syövän vastaisen hoidon vuoksi (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1), lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja neuropatiaa.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MLN4924 (pevonedistaatti), karboplatiini tai paklitakseli.
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus.
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska MLN4924 (pevonedistaatti), karboplatiini ja paklitakseli voivat aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin MLN4924:llä (pevonedistaatti) hoidossa on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MLN4924:llä (pevonedistaatti). Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.

• Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina;
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV;);
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat, joilla on ollut iskeeminen sydänsairaus, kuten akuutti sepelvaltimotauti [ACS], sydäninfarkti ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita, voivat ilmoittautua);
  • Oireellinen kardiomyopatia;

  • Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö:

    • Aiempi polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes,
    • Pysyvä eteisvärinä, joka määritellään jatkuvaksi eteisvärinäksi yli 6 kuukauden ajan,
    • Jatkuva eteisvärinä, joka määritellään jatkuvaksi eteisvärinäksi, joka kestää yli 7 päivää ja/tai joka vaatii kardioversion seulontaa edeltäneiden 4 viikon aikana,
    • Asteen 3 eteisvärinä määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti kontrolloiduksi lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistimella) tai ablaatioksi viimeisen 6 kuukauden aikana ja
    • Potilaat, joilla on kohtauksellinen eteisvärinä tai aste < 3 eteisvärinä vähintään 6 kuukauden ajan, voivat ilmoittautua, jos heidän esiintymistiheytensä on hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla.
  • Kliinisesti oireinen keuhkoverenpainetauti, joka vaatii farmakologista hoitoa.
• Perifeerinen neuropatia, joka on luokkaa >= 3 tai asteen 2 kipua kliinisessä tutkimuksessa seulontajakson aikana.
• Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mmHg, diastolinen verenpaine > 95 mmHg).
• Pitkittynyt korjattu QT-aika (QTc) >= 500 ms, laskettuna laitosten ohjeiden mukaan.
• Tunnettu kohtalainen tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi.
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai suunniteltu leikkaus tutkimusjakson aikana.
• Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään.
• Potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö.
• Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta.