Az MLN4924 (Pevonedistat), a karboplatin és a paklitaxel kombinációjának tesztelése előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél, akiket korábban immunterápiával kezeltek

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok az MLN4924 (pevonedisztát) karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de alkalmasak lehetnek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra. .
• A betegeknek szövettanilag igazolt IIIB vagy IV stádiumú NSCLC-vel (laphám vagy nem laphám) kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai szerint (RECIST) 1.1.

• A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük az ellenőrzőpont-inhibitorral (PD-1/PD-L1 gátlókkal) végzett korábbi kezelés során, akár monoterápiában, akár kombinációban, az alábbiak szerint. A betegek akkor jogosultak, ha ellenjavallat van az ellenőrzőpont-gátló kezelésre.

  • Azok a betegek, akik előrehaladást mutattak azután, hogy az NSCLC első vonalbeli kezeléseként egy ellenőrzőpont-gátlót kaptak platina alapú dubletttel kombinálva.
  • Azok a betegek, akiknél a második vonalbeli terápiaként előrehaladott kontrollpont-inhibitor, miután első vonalbeli terápiaként platinaalapú dublettet kaptak.
  • Azok a betegek, akiknél előrehaladott a platina alapú dublett, mint második vonalbeli terápia, miután első vonalbeli terápiaként checkpoint inhibitort kaptak.
• A metasztatikus betegség platinaalapú kemoterápiája során vagy azt követően, vagy a platinaalapú kemoterápia adjuváns/neoadjuváns kemoterápiaként vagy egyidejű kemoradiációként történő beadását követő 6 hónapon belül a betegeknek előrehaladottnak kell lenniük.
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL.
• Thrombocytaszám >= 150 000/mcL.
• Összes bilirubin =< 1 x a normál intézményi felső határ (ULN). Gilbert-szindrómában szenvedő betegeket akkor lehet bevonni, ha a direkt bilirubin értéke < 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) / alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 3,0 x intézményi ULN. Áttétes májbetegségben szenvedő betegeket akkor lehet bevonni, ha =<5 x ULN.
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) > 30 ml/perc/1,73 m^2.

• Azok az ismerten humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek, akik megfelelnek a következő kritériumoknak, alkalmasnak minősülnek:

  • CD4-szám > 350 sejt/mm^3.
  • Nem észlelhető vírusterhelés az elmúlt hat hónapban.
  • A HIV-pozitív betegeknek stabilnak kell lenniük a nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART). Klinikailag jelentős metabolikus enzim-induktorok (pl. ritonavir, efavirenz, nevirapin) nem engedélyezettek a vizsgálat során.
  • A kórelőzményben nem szerepelt szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzés.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1.
• Várható élettartam >= 12 hét.
• A betegek akkor jogosultak a részvételre, ha a központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokat megfelelően kezelik, és a neurológiai tünetek visszatértek a kiindulási szintre, vagy a beiratkozás előtt legalább 2 hétig kontrollálva vannak. Ezenkívül az alanyoknak vagy nem kell szedniük a kortikoszteroidokat, vagy állandó vagy csökkenő szteroid dózist kell kapniuk. Leptomeningealis betegségben szenvedő betegek kizárva.
• Az MLN4924 (pevonedisztát) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt szerek, valamint más terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak a vizsgálat előtt bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába. belépés és a tanulmányi részvétel idejére. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, vagy a befejezést követő 4 hónapon belül, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az MLN4924 (pevonedisztát) beadása után 4 hónappal.

Női betegek, akik:

• A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzás, ill
• műtétileg sterilek, vagy ha fogamzóképes korúak,
• Fogadja el, hogy egyidejűleg 1 rendkívül hatékony módszert és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátló módszert alkalmaz, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (női és férfi óvszer nem használható együtt), ill
• Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti termikus, posztovulációs módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.) Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (vagyis status postvasectomia), akik
• beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (a női és férfi óvszert nem szabad együtt használni), VAGY

• Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

  • Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
  • Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
  • Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságossági vagy hatásossági értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50%, echokardiogrammal vagy radionuklid angiográfiával meghatározva.
  • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak, akiknek törvényesen felhatalmazott képviselője (LAR) vagy gondozó és/vagy családtag áll rendelkezésre.
  • NSCLC-ben szenvedő betegek, akik genomiális rendellenességeket hordoznak (pl. szenzibilizáló EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E mutáció pozitív) előzetes kezelésben kell részesülnie a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott célzott terápiával azon betegek számára, akik számára elérhető az FDA által jóváhagyott célzott terápia.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a korábbi rákellenes terápia következtében nem gyógyultak fel a nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), kivéve az alopecia és a neuropathia.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Allergiás reakciók, amelyek az MLN4924-hez (pevonedisztát), a karboplatinhoz vagy a paklitaxelhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók.
• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek 2 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül) a vizsgálatba való belépést megelőzően.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek.
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az MLN4924 (pevonedisztát), a karboplatin és a paklitaxel teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya MLN4924-gyel (pevonedisztáttal) történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát MLN4924-gyel (pevonedisztát) kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat során, vagy 4 hónappal a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagjának beadása után.
• Férfi betegek, akik spermát szándékoznak adományozni a vizsgálat során, vagy 4 hónappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et.

• Ismert kardiopulmonális betegség, amelyet a következőképpen határoznak meg:

  • Instabil angina;
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály);
  • Szívinfarktus az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül (olyan betegek jelentkezhetnek, akiknél ischaemiás szívbetegség, például akut koronária szindróma [ACS], szívinfarktus és/vagy revascularisatio volt több mint 6 hónappal a szűrés előtt, és akiknél nem jelentkeznek kardiális tünetek);
  • Tüneti kardiomiopátia;

  • Klinikailag jelentős aritmia:

    • polimorf kamrai fibrilláció vagy torsade de pointes anamnézisében,
    • Permanens pitvarfibrilláció, mint 6 hónapnál hosszabb folyamatos pitvarfibrilláció,
    • Perzisztens pitvarfibrilláció: tartós pitvarfibrilláció, amely több mint 7 napig tart és/vagy kardioverziót igényel a szűrést megelőző 4 hétben,
    • 3. fokozatú pitvarfibrilláció, amely tüneti és nem teljesen orvosilag kontrollált, vagy eszközzel (pl. pacemakerrel) kontrollált, vagy az elmúlt 6 hónapban történt abláció.
    • Legalább 6 hónapig tartó paroxizmális pitvarfibrillációban vagy < 3-as fokozatú pitvarfibrillációban szenvedő betegek felvétele engedélyezett, feltéve, hogy gyakoriságukat stabil kezelési rend mellett szabályozzák.
  • Klinikai tünetekkel járó pulmonális hipertónia, amely gyógyszeres kezelést igényel.
• Perifériás neuropátia, amely >= 3 vagy 2. fokozatú fájdalommal jár a klinikai vizsgálat során a szűrési időszak alatt.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm).
• Megnyújtott frekvencia korrigált QT (QTc) intervallum >= 500 msec, az intézményi irányelvek szerint számítva.
• Közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis ismert.
• Jelentős műtét bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül vagy tervezett műtét a vizsgálati időszakban.
• Életveszélyes betegség, amely nem kapcsolódik a rákhoz.
• Nem kontrollált koagulopátiában vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegek.
• Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás.