Testare la combinazione di MLN4924 (Pevonedistat), carboplatino e paclitaxel in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC) che sono stati precedentemente trattati con immunoterapia

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) sull'uso di MLN4924 (pevonedistat) in combinazione con carboplatino e paclitaxel in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici .
• I pazienti devono avere un NSCLC in stadio IIIB o IV confermato istologicamente (squamoso o non squamoso) metastatico o non resecabile.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.

• I pazienti devono essere progrediti durante un precedente trattamento con un inibitore del checkpoint (inibitori PD-1/PD-L1) come terapia a singolo agente o in combinazione, come di seguito. I pazienti saranno idonei se esiste una controindicazione alla terapia con inibitori del checkpoint.

  • Pazienti che sono progrediti dopo aver ricevuto un inibitore del checkpoint in combinazione con una doppietta a base di platino, come trattamento di prima linea per NSCLC.
  • Pazienti che sono progrediti con un inibitore del checkpoint come terapia di seconda linea, dopo aver ricevuto una doppietta a base di platino come terapia di prima linea.
  • Pazienti che sono progrediti con doppietta a base di platino come terapia di seconda linea, dopo aver ricevuto un inibitore del checkpoint come terapia di prima linea.
• I pazienti devono avere una progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia a base di platino per la malattia metastatica o entro 6 mesi dal completamento della somministrazione della chemioterapia a base di platino come chemioterapia adiuvante/neoadiuvante o chemioradioterapia concomitante.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL.
• Conta piastrinica >= 150.000/mcL.
• Bilirubina totale = < 1 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). I pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se bilirubina diretta = < 1,5 x ULN istituzionale.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3,0 x ULN istituzionale. I pazienti con malattia epatica metastatica possono arruolarsi se =<5 x ULN.
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) > 30 ml/min/1,73 m^2.

• Saranno considerati idonei i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che soddisfano i seguenti criteri:

  • Conta CD4 > 350 cellule/mm^3.
  • Carica virale non rilevabile negli ultimi sei mesi.
  • I pazienti HIV positivi devono essere stabilmente sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). Durante questo studio non sono consentiti induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi (ad es. ritonavir, efavirenz, nevirapina).
  • Nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce infezioni opportunistiche.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Aspettativa di vita >= 12 settimane.
• I pazienti sono idonei se le metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sono adeguatamente trattate e i sintomi neurologici sono tornati al basale o sono controllati per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento. Inoltre, i soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di steroidi. Sono esclusi i pazienti con malattia leptomeningea.
• Gli effetti di MLN4924 (pevonedistat) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o di barriera per il controllo delle nascite; astinenza) prima dello studio ingresso e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio o entro 4 mesi dal completamento, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di MLN4924 (pevonedistat).

Pazienti di sesso femminile che:

• Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o
• Sono chirurgicamente sterili, o Se sono in età fertile,
• Accetta di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
• Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.) Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che
• Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), OPPURE

• Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

  • Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
  • I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
  • I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno considerati idonei anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) o badante e/o un familiare.
  • Pazienti con NSCLC che presentano aberrazioni genomiche (ad es. sensibilizzanti EGFR, ALK, ROS1, NTRK, positivi alla mutazione BRAF V600E) devono aver ricevuto un precedente trattamento con una terapia mirata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per i pazienti per i quali sono disponibili terapie mirate approvate dalla FDA.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi dagli eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1) ad eccezione di alopecia e neuropatia.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN4924 (pevonedistat), carboplatino o paclitaxel.
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio.
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata.
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché MLN4924 (pevonedistat), carboplatino e paclitaxel hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MLN4924 (pevonedistat), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MLN4924 (pevonedistat). Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

• Malattia cardiopolmonare nota definita come:

  • Angina instabile;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA];);
  • Infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti con cardiopatia ischemica come sindrome coronarica acuta [ACS], infarto miocardico e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci possono iscriversi);
  • cardiomiopatia sintomatica;

  • Aritmia clinicamente significativa:

    • Storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta,
    • Fibrillazione atriale permanente, definita come fibrillazione atriale continua per >= 6 mesi,
    • Fibrillazione atriale persistente, definita come fibrillazione atriale sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening,
    • Fibrillazione atriale di grado 3 definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata con dispositivo (ad es. Pacemaker) o ablazione negli ultimi 6 mesi e
    • I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o fibrillazione atriale di grado <3 per un periodo di almeno 6 mesi possono iscriversi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile.
  • Ipertensione polmonare clinicamente sintomatica che richiede terapia farmacologica.
• Neuropatia periferica di grado >= 3 o di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
• Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica > 180 mmHg, pressione diastolica > 95 mmHg).
• Intervallo QT (QTc) con correzione della frequenza prolungata >= 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali.
• Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare note.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio.
• Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione.
• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente.