Testen der Kombination von MLN4924 (Pevonedistat), Carboplatin und Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die zuvor mit einer Immuntherapie behandelt wurden

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen >= 18 Jahre alt sein. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen (AE) zur Anwendung von MLN4924 (Pevonedistat) in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen .
• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IIIB oder IV (plattenepithelial oder nicht plattenepithelial) haben, das metastasiert oder nicht resezierbar ist.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) haben. 1.1.

• Die Patienten müssen unter vorangegangener Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1-Inhibitoren) entweder als Monotherapie oder in Kombination, wie unten beschrieben, Fortschritte gemacht haben. Patienten kommen in Frage, wenn eine Kontraindikation für eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren besteht.

  • Patienten mit Krankheitsprogression nach Erhalt eines Checkpoint-Inhibitors in Kombination mit einem platinbasierten Doublet als Erstlinienbehandlung für NSCLC.
  • Patienten, die unter Checkpoint-Inhibitoren als Zweitlinientherapie Fortschritte gemacht haben, nachdem sie ein platinbasiertes Dublett als Erstlinientherapie erhalten hatten.
  • Patienten, die unter einer platinbasierten Dublette als Zweitlinientherapie Fortschritte gemacht haben, nachdem sie einen Checkpoint-Inhibitor als Erstlinientherapie erhalten hatten.
• Patienten müssen eine Krankheitsprogression während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie als adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie oder gleichzeitige Radiochemotherapie aufweisen.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl.
• Thrombozytenzahl >= 150.000/μl.
• Gesamtbilirubin = < 1 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin < 1,5 x ULN der Einrichtung ist.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutioneller ULN. Patienten mit metastasierter Lebererkrankung können aufgenommen werden, wenn = < 5 x ULN.
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 30 ml/min/1,73 m^2.

• Als förderfähig gelten bekanntermaßen HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3.
  • Nicht nachweisbare Viruslast innerhalb der letzten sechs Monate.
  • HIV-positive Patienten müssen unter einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) stabil sein. Klinisch signifikante metabolische Enzyminduktoren sind während dieser Studie nicht erlaubt (z. B. Ritonavir, Efavirenz, Nevirapin).
  • Keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Lebenserwartung >= 12 Wochen.
• Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) angemessen behandelt werden und die neurologischen Symptome zum Ausgangswert zurückgekehrt sind oder mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme unter Kontrolle sind. Darüber hinaus müssen die Probanden entweder Kortikosteroide abgesetzt oder eine stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden erhalten. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen.
• Die Auswirkungen von MLN4924 (Pevonedistat) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Wirkstoffe sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Einreise und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach Abschluss schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von MLN4924 (Pevonedistat) eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Patientinnen, die:

• vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal sind, oder
• chirurgisch steril sind oder im gebärfähigen Alter sind,
• Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), bzw
• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.) Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die
• Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden), ODER

• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

  • Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
  • Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
  • Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch Teilnehmer mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die einen gesetzlichen Vertreter (LAR) oder eine Betreuungsperson und/oder ein Familienmitglied zur Verfügung haben.
  • Patienten mit NSCLC mit genomischen Aberrationen (z. Sensibilisierung von EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E-Mutation positiv) muss eine vorherige Behandlung mit einer von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen zielgerichteten Therapie für Patienten erhalten haben, für die von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapien verfügbar sind.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie nicht von UE erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN4924 (Pevonedistat), Carboplatin oder Paclitaxel zurückzuführen sind.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MLN4924 (Pevonedistat), Carboplatin und Paclitaxel das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit MLN4924 (Pevonedistat) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MLN4924 (Pevonedistat) behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden.
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden.

• Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als:

  • Instabile Angina pectoris;
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV);
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten mit ischämischer Herzkrankheit wie akutem Koronarsyndrom [ACS], Myokardinfarkt und/oder Revaskularisierung mehr als 6 Monate vor dem Screening und ohne kardiale Symptome können aufgenommen werden);
  • symptomatische Kardiomyopathie;

  • Klinisch signifikante Arrhythmie:

    • Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes,
    • Permanentes Vorhofflimmern, definiert als kontinuierliches Vorhofflimmern für >= 6 Monate,
    • Anhaltendes Vorhofflimmern, definiert als anhaltendes Vorhofflimmern, das > 7 Tage andauert und/oder eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening erfordert,
    • Grad 3 Vorhofflimmern, definiert als symptomatisch und unvollständig kontrolliert medizinisch oder kontrolliert mit einem Gerät (z. B. Schrittmacher) oder Ablation in den letzten 6 Monaten und
    • Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern oder Vorhofflimmern < 3. Grades für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen aufgenommen werden, sofern ihre Frequenz durch ein stabiles Regime kontrolliert wird.
  • Klinisch symptomatische pulmonale Hypertonie, die eine pharmakologische Therapie erfordert.
• Periphere Neuropathie Grad >= 3 oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck > 95 mmHg).
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 500 ms, berechnet gemäß den Richtlinien der Institution.
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums.
• Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs.
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung.
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung.