Testing av kombinasjonen av MLN4924 (Pevonedistat), Carboplatin og Paclitaxel hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som tidligere har blitt behandlet med immunterapi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av MLN4924 (pevonedistat) i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men kan være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier .
• Pasienter må ha histologisk bekreftet stadium IIIB eller IV NSCLC (plateepitel eller ikke-plateepitel) som er metastatisk eller ikke-opererbar.
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1.

• Pasienter må ha utviklet seg på tidligere behandling med sjekkpunkthemmere (PD-1/PD-L1-hemmere) enten som enkeltmiddelbehandling eller i kombinasjon, som nedenfor. Pasienter vil være kvalifisert dersom det er en kontraindikasjon for sjekkpunkthemmerbehandling.

  • Pasienter som har utviklet seg etter å ha fått en sjekkpunkthemmer i kombinasjon med en platinabasert dublett, som førstelinjebehandling for NSCLC.
  • Pasienter som har kommet videre med sjekkpunkthemmer som andrelinjebehandling, etter å ha mottatt en platinabasert dublett som førstelinjebehandling.
  • Pasienter som har utviklet platinabasert dublett som andrelinjebehandling, etter å ha mottatt en sjekkpunkthemmer som førstelinjebehandling.
• Pasienter må ha sykdomsprogresjon på eller etter platinabasert kjemoterapi for metastatisk sykdom eller innen 6 måneder etter fullført platinabasert kjemoterapi som adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi eller samtidig kjemoterapi.
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL.
• Blodplateantall >= 150 000/mcL.
• Total bilirubin =< 1 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Pasienter med Gilberts syndrom kan registreres dersom direkte bilirubin =< 1,5 x institusjonell ULN.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell ULN. Pasienter med metastatisk leversykdom kan registreres hvis =< 5 x ULN.
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 30 ml/min/1,73 m^2.

• Kjente humant immunsviktvirus (HIV) positive pasienter som oppfyller følgende kriterier vil bli vurdert som kvalifisert:

  • CD4-tall > 350 celler/mm^3.
  • Uoppdagbar viral belastning i løpet av de siste seks månedene.
  • HIV-positive pasienter må være stabile på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART). Klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer er ikke tillatt under denne studien (f.eks. ritonavir, efavirenz, nevirapin).
  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
• Forventet levealder >= 12 uker.
• Pasienter er kvalifiserte hvis metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er adekvat behandlet og nevrologiske symptomer har returnert til baseline eller er kontrollert i minst 2 uker før registrering. I tillegg må forsøkspersoner enten være av med kortikosteroider, eller på stabil eller avtagende dose av steroider. Pasienter med leptomeningeal sykdom er ekskludert.
• Effekten av MLN4924 (pevonedistat) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi midler så vel som andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studien starter innreise og for varigheten av studiedeltakelsen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien eller innen 4 måneder etter fullføring, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av MLN4924 (pevonedistat).

Kvinnelige pasienter som:

• Er postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, eller
• Er kirurgisk sterile, eller hvis de er i fertil alder,
• Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
• Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.) Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som
• Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER

• Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

  • For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
  • Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
  • Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) eller omsorgsperson og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også bli vurdert som kvalifisert.
  • Pasienter med NSCLC som har genomiske aberrasjoner (f. sensibiliserende EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E mutasjonspositiv) må ha mottatt tidligere behandling med Food and Drug Administration (FDA) godkjent målrettet terapi for pasienter som FDA godkjente målrettede terapier er tilgjengelig for.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter AE på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia og nevropati.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MLN4924 (pevonedistat), karboplatin eller paklitaksel.
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien.
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom.
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MLN4924 (pevonedistat), karboplatin og paklitaksel har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med MLN4924 (pevonedistat), må ammingen avbrytes hvis moren behandles med MLN4924 (pevonedistat). Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

  • ustabil angina;
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV;);
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som akutt koronarsyndrom [ACS], hjerteinfarkt og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan registreres);
  • Symptomatisk kardiomyopati;

  • Klinisk signifikant arytmi:

    • Historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes,
    • Permanent atrieflimmer, definert som kontinuerlig atrieflimmer i >= 6 måneder,
    • Vedvarende atrieflimmer, definert som vedvarende atrieflimmer som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening,
    • Grad 3 atrieflimmer definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon i løpet av de siste 6 månedene og
    • Pasienter med paroksysmalt atrieflimmer eller grad < 3 atrieflimmer i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å melde seg inn forutsatt at frekvensen kontrolleres på et stabilt regime.
  • Klinisk symptomatisk pulmonal hypertensjon som krever farmakologisk behandling.
• Perifer nevropati som er grad >= 3, eller grad 2 med smerter ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden.
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mmHg, diastolisk blodtrykk > 95 mmHg).
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall >= 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose.
• Større kirurgi innen 14 dager før den første dosen av et studiemedisin eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden.
• Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse.
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon.