Testando a combinação de MLN4924 (Pevonedistat), carboplatina e paclitaxel em pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas (NSCLC) que já foram tratados com imunoterapia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter >= 18 anos de idade. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos (EA) disponíveis sobre o uso de MLN4924 (pevonedistat) em combinação com carboplatina e paclitaxel em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos .
• Os pacientes devem ter NSCLC estágio IIIB ou IV confirmado histologicamente (escamoso ou não escamoso) que seja metastático ou irressecável.
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

• Os pacientes devem ter progredido no tratamento anterior com inibidor de checkpoint (inibidores de PD-1/PD-L1) como terapia de agente único ou em combinação, conforme abaixo. Os pacientes serão elegíveis se houver uma contra-indicação para a terapia com inibidores de checkpoint.

  • Pacientes que progrediram após receber um inibidor de checkpoint em combinação com um dupleto à base de platina, como tratamento de primeira linha para NSCLC.
  • Pacientes que progrediram com inibidor de checkpoint como terapia de segunda linha, após receberem um dupleto à base de platina como terapia de primeira linha.
  • Pacientes que progrediram em dupleto à base de platina como terapia de segunda linha, após receberem um inibidor de checkpoint como terapia de primeira linha.
• Os pacientes devem ter progressão da doença durante ou após a quimioterapia baseada em platina para doença metastática ou dentro de 6 meses após a conclusão da administração de quimioterapia baseada em platina como quimioterapia adjuvante/neoadjuvante ou quimiorradiação concomitante.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL.
• Contagem de plaquetas >= 150.000/mcL.
• Bilirrubina total =< 1 x limite superior normal institucional (LSN). Pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se bilirrubina direta = < 1,5 x LSN institucional.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x LSN institucional. Pacientes com doença hepática metastática podem se inscrever se =< 5 x LSN.
• Taxa de filtração glomerular (TFG) > 30 mL/min/1,73 m^2.

• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecidos que atendam aos seguintes critérios serão considerados elegíveis:

  • Contagem de CD4 > 350 células/mm^3.
  • Carga viral indetectável nos últimos seis meses.
  • Os pacientes HIV positivos devem estar estáveis ​​em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART). Indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos não são permitidos durante este estudo (por exemplo, ritonavir, efavirenz, nevirapina).
  • Sem história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Expectativa de vida >= 12 semanas.
• Os pacientes são elegíveis se as metástases do sistema nervoso central (SNC) forem adequadamente tratadas e os sintomas neurológicos retornarem à linha de base ou forem controlados por pelo menos 2 semanas antes da inscrição. Além disso, os indivíduos devem estar sem corticosteróides ou com doses estáveis ​​ou decrescentes de esteróides. Pacientes com doença leptomeníngea são excluídos.
• Os efeitos de MLN4924 (pevonedistat) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes, assim como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes do estudo entrada e pela duração da participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo ou dentro de 4 meses após a conclusão, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de MLN4924 (pevonedistat).

Pacientes do sexo feminino que:

• Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da consulta de triagem, ou
• Sejam cirurgicamente estéreis, ou Se tiverem potencial para engravidar,
• Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos) ou
• Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, métodos pós-ovulação] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.) Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que
• Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos), OU

• Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

  • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
  • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
  • Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão considerados elegíveis os participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) ou cuidador e/ou familiar disponível.
  • Pacientes com NSCLC com aberrações genômicas (por exemplo, sensibilização EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E mutação positiva) deve ter recebido tratamento prévio com terapia direcionada aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para pacientes para os quais terapias direcionadas aprovadas pela FDA estão disponíveis.

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de EAs devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > grau 1), com exceção de alopecia e neuropatia.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN4924 (pevonedistat), carboplatina ou paclitaxel.
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo.
• Pacientes com doença intercorrente não controlada.
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque MLN4924 (pevonedistat), carboplatina e paclitaxel têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MLN4924 (pevonedistat), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MLN4924 (pevonedistat). Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como:

  • Angina instável;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV;);
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como síndrome coronariana aguda [SCA], infarto do miocárdio e/ou revascularização maior que 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever);
  • cardiomiopatia sintomática;

  • Arritmia clinicamente significativa:

    • História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes,
    • Fibrilação atrial permanente, definida como fibrilação atrial contínua por >= 6 meses,
    • Fibrilação atrial persistente, definida como fibrilação atrial sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem,
    • Fibrilação atrial de grau 3 definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação nos últimos 6 meses e
    • Pacientes com fibrilação atrial paroxística ou fibrilação atrial de grau < 3 por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável.
  • Hipertensão pulmonar clinicamente sintomática que requer terapia farmacológica.
• Neuropatia periférica de grau >= 3 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem.
• Pressão arterial alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mmHg, pressão arterial diastólica > 95 mmHg).
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) >= 500 mseg, calculado de acordo com as diretrizes institucionais.
• Conhecida doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo.
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
• Pacientes com coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico.
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente.