Testa kombinationen av MLN4924 (Pevonedistat), Carboplatin och Paclitaxel hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som tidigare har behandlats med immunterapi

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste vara >= 18 år gamla. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av MLN4924 (pevonedistat) i kombination med karboplatin och paklitaxel till patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kan vara berättigade till framtida pediatriska prövningar .
• Patienterna måste ha histologiskt bekräftad stadium IIIB eller IV NSCLC (skiva eller icke-skiva) som är metastaserande eller icke-opererbar.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1.

• Patienterna måste ha utvecklats på tidigare behandling med checkpoint-hämmare (PD-1/PD-L1-hämmare) antingen som en behandling med ett medel eller i kombination, enligt nedan. Patienter kommer att vara berättigade om det finns en kontraindikation för behandling med checkpoint-hämmare.

  • Patienter som har utvecklats efter att ha fått en checkpoint-hämmare i kombination med en platinabaserad dubblett, som förstahandsbehandling för NSCLC.
  • Patienter som har utvecklats på checkpoint-hämmare som andrahandsbehandling efter att ha fått en platinabaserad dublett som förstahandsbehandling.
  • Patienter som har utvecklats på platinabaserad dubblett som andra linjens terapi, efter att ha fått en checkpoint-hämmare som första linjens terapi.
• Patienter måste ha sjukdomsprogression på eller efter platinabaserad kemoterapi för metastaserande sjukdom eller inom 6 månader efter avslutad platinabaserad kemoterapiadministrering som adjuvant/neoadjuvant kemoterapi eller samtidig kemoterapi.
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL.
• Trombocytantal >= 150 000/mcL.
• Totalt bilirubin =< 1 x institutionell övre normalgräns (ULN). Patienter med Gilberts syndrom kan registreras om direkt bilirubin =< 1,5 x institutionell ULN.
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 x institutionell ULN. Patienter med metastaserande leversjukdom kan registreras om =< 5 x ULN.
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 30 ml/min/1,73 m^2.

• Kända patienter med humant immunbristvirus (HIV) som uppfyller följande kriterier kommer att anses vara kvalificerade:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3.
  • Odetekterbar virusmängd under de senaste sex månaderna.
  • HIV-positiva patienter måste vara stabila på högaktiv antiretroviral terapi (HAART). Kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare är inte tillåtna under denna studie (t.ex. ritonavir, efavirenz, nevirapin).
  • Ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
• Förväntad livslängd >= 12 veckor.
• Patienter är berättigade om metastaser i centrala nervsystemet (CNS) behandlas adekvat och neurologiska symtom har återgått till baslinjen eller kontrolleras i minst 2 veckor före inskrivning. Dessutom måste försökspersoner vara antingen av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos av steroider. Patienter med leptomeningeal sjukdom är uteslutna.
• Effekterna av MLN4924 (pevonedistat) på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom medel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studien påbörjas inträde och under studiedeltagandets varaktighet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie eller inom 4 månader efter avslutad, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av MLN4924 (pevonedistat).

Kvinnliga patienter som:

• Är postmenopausala i minst 1 år innan screeningbesöket, eller
• Är kirurgiskt sterila eller om de är i fertil ålder,
• Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller
• Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel.) Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), som
• Gå med på att använda effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), ELLER

• Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla metoder för preventivmedel.)

  • För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
  • Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
  • Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) eller vårdgivare och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att anses vara behöriga.
  • Patienter med NSCLC som innehåller genomiska aberrationer (t. sensibiliserande EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E mutationspositiv) måste ha fått tidigare behandling med Food and Drug Administration (FDA) godkänd riktad terapi för patienter för vilka FDA godkända riktade terapier är tillgängliga.

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci och neuropati.
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MLN4924 (pevonedistat), karboplatin eller paklitaxel.
• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien.
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom.
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom MLN4924 (pevonedistat), karboplatin och paklitaxel har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med MLN4924 (pevonedistat), måste amningen avbrytas om mamman behandlas med MLN4924 (pevonedistat). Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Kvinnliga patienter som avser att donera ägg (ägg) under denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga patienter som avser att donera spermier under loppet av denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.

• Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som:

  • Instabil angina;
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV;);
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före första dosen (patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom akut kranskärlssyndrom [ACS], hjärtinfarkt och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som inte har symtom på hjärtat kan registreras);
  • Symtomatisk kardiomyopati;

  • Kliniskt signifikant arytmi:

    • Historik av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes,
    • Permanent förmaksflimmer, definierat som kontinuerligt förmaksflimmer i >= 6 månader,
    • Ihållande förmaksflimmer, definierat som ihållande förmaksflimmer som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de fyra veckorna före screening,
    • Förmaksflimmer av grad 3 definieras som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med anordning (t.ex. pacemaker), eller ablation under de senaste 6 månaderna och
    • Patienter med paroxysmalt förmaksflimmer eller grad < 3 förmaksflimmer under en period på minst 6 månader tillåts att registreras förutsatt att deras frekvens kontrolleras med en stabil regim.
  • Kliniskt symptomatisk pulmonell hypertoni som kräver farmakologisk terapi.
• Perifer neuropati som är grad >= 3, eller grad 2 med smärta vid klinisk undersökning under screeningperioden.
• Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck > 180 mmHg, diastoliskt blodtryck > 95 mmHg).
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall >= 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer.
• Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom och lungfibros.
• Större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller en planerad operation under studieperioden.
• Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.
• Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning.
• Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning.