Chemioterapia dubletem platyny i niwolumab w leczeniu pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi (NEN) przewodu żołądkowo-jelitowo-trzustkowego (GEP) lub pochodzenia nieznanego (Wielka Brytania).

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone NEN G3 wywodzą się z przewodu żołądkowo-jelitowo-trzustkowego (klasyfikacja WHO 2010). Pacjenci z NEN G3 o nieznanej pierwotnej postaci również będą kwalifikować się do tego badania.
• Ki-67 >20% lub współczynnik mitotyczny > 20 na 10 HPF.
• Choroba z przerzutami lub miejscowo zaawansowana, nieoperacyjna, nie nadająca się do leczenia z zamiarem wyleczenia.
• Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby ani jako terapii uzupełniającej.
• Dostępność świeżej lub archiwalnej tkanki nowotworowej utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie do oceny biomarkerów.
• Pacjenci muszą mieć klinicznie i/lub radiologicznie udokumentowaną mierzalną chorobę. Co najmniej jedno miejsce choroby musi być jednowymiarowo mierzalne zgodnie z RECIST 1.1.

• Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące kryteria (w ciągu 7 dni przed włączeniem):

  1. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 komórek/mm3
  2. płytki krwi ≥100 000 komórek/mm3
  3. hemoglobina ≥9,0 g/dl
  4. AspAT i AlAT ≤2,5 x górna granica normy (GGN); u pacjentów z przerzutami do wątroby AspAT i AlAT ≤5,0 x GGN
  5. bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN
  6. kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min.
• Mężczyzna lub kobieta, wiek ≥18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0-2.
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Wysoce skuteczna antykoncepcja (tj. metody o współczynniku niepowodzeń mniejszym niż 1 % rocznie) zarówno w przypadku płodnych, aktywnych seksualnie mężczyzn, jak i kobiet. Wysoce skuteczną antykoncepcję należy stosować 28 dni przed pierwszym podaniem leku próbnego, przez cały czas trwania leczenia próbnego i co najmniej przez 60 dni po zakończeniu leczenia próbnego.
• Należy przedstawić podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody zgodnie z ICH/GCP oraz krajowymi/lokalnymi przepisami wskazującymi, że pacjent (lub prawnie akceptowany przedstawiciel) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed włączeniem.

Kryteria wyłączenia:

• Następujące typy guzów układu dokrewnego nie mogą być uwzględnione: guzy przyzwojaka, nadnerczy, tarczycy przytarczyc lub guzy gruczołów dokrewnych przysadki. Wykluczony zostanie również wielkokomórkowy lub drobnokomórkowy rak neuroendokrynny płuca.
• Wcześniejsza terapia jakimkolwiek inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego.
• Duże zabiegi chirurgiczne, z wyjątkiem biopsji diagnostycznej, w
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
• Wcześniejsza historia niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego sterydów lub aktualnego zapalenia płuc.
• Ogólnoustrojowa przewlekła terapia sterydami (> 10 mg/dobę prednizonu lub równoważna) lub inne leki immunosupresyjne lub stosowanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego. Dozwolone jest krótkotrwałe podawanie steroidów w przypadku reakcji alergicznych lub leczenia działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym. Dozwolone są również sterydy miejscowe, wziewne, donosowe i okulistyczne.
• Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Znana historia pozytywnych testów na zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), znana historia lub pozytywne testy na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBVsAg) lub kwasu rybonukleinowego zapalenia wątroby typu C (RNA HCV) wskazujące na ostrą lub przewlekłą infekcję lub inne istotne ostre lub przewlekłe infekcje wymaganie przyjmowania leków na początku badania.
• Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej, w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. (Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego).
• Aktywne napady padaczkowe lub objawy przerzutów do mózgu, ucisk na rdzeń kręgowy lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
• Do badania nie zostaną dopuszczone poważne niekontrolowane zaburzenia medyczne lub aktywna infekcja, które mogłyby upośledzać ich zdolność do otrzymywania badanego leku. Którekolwiek z poniższych w ciągu 12 miesięcy przed podaniem badanego leku: zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy NYHA > III, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny oraz 6 miesięcy z powodu zakrzepicy żył głębokich lub zakrzepicy płucnej embolizm.
• Znane reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (≥ stopnia 3 według NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0 [xliii] lub anafilaksja lub niekontrolowana astma w wywiadzie (tj. 3 lub więcej cech astmy częściowo kontrolowane).
• Każdy inny nowotwór złośliwy występujący w ciągu ostatnich 5 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, piersi lub macicy lub nieczerniakowego raka skóry.
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
• Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiłby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i przestrzeganie wymagań niniejszego protokołu.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować skutecznej metody kontroli urodzeń/antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia badanego. Definicja skutecznej antykoncepcji powinna być zgodnie z lokalnymi przepisami i na podstawie oceny głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika.
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do wpis na studia.