Платиновая двойная химиотерапия и ниволумаб для лечения пациентов с нейроэндокринными новообразованиями (НЭН) желудочно-кишечного тракта (ГЭП) или неизвестного (Великобритания) происхождения.

Критерии включения:

• Подтвержденные НЭН G3 возникли в желудочно-кишечном тракте (классификация ВОЗ 2010 г.). Пациенты с НЭН G3 неизвестного первичного также будут иметь право на участие в этом испытании.
• Ki-67 > 20% или скорость митозов > 20 на 10 HPF.
• Метастатическое или местно-распространенное неоперабельное заболевание, не поддающееся радикальному лечению.
• Никакого предшествующего системного лечения прогрессирующего заболевания или в качестве адъювантной терапии.
• Наличие свежей или архивной фиксированной формалином и залитой парафином опухолевой ткани для оценки биомаркеров.
• Пациенты должны иметь клинически и/или рентгенологически подтвержденное измеримое заболевание. По крайней мере один очаг заболевания должен поддаваться одномерному измерению в соответствии с RECIST 1.1.

• Адекватная функция органов, определяемая следующими критериями (в течение 7 дней до зачисления):

  1. абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500 клеток/мм3
  2. тромбоциты ≥100 000 клеток/мм3
  3. гемоглобин ≥9,0 г/дл
  4. АСТ и АЛТ ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН); у пациентов с метастазами в печень АСТ и АЛТ ≤5,0 x ВГН
  5. общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН
  6. креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин.
• Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет.
• Состояние производительности ECOG 0-2.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала лечения.
• Высокоэффективная контрацепция (т. методы с частотой неудач менее 1 % в год) как для фертильных, сексуально активных мужчин, так и для женщин. Высокоэффективные средства контрацепции необходимо использовать за 28 дней до начала первого пробного лечения, в течение всего периода пробного лечения и по крайней мере в течение 60 дней после прекращения пробного лечения.
• Подписанный и датированный документ об информированном согласии должен быть предоставлен в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами, указывающими, что пациент (или его законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Могут быть исключены следующие типы эндокринных опухолей: параганглиомы, опухоли надпочечников, щитовидной железы и паращитовидных желез или эндокринные опухоли гипофиза. Крупно- или мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома легкого также будет исключена.
• Предшествующая терапия любым ингибитором иммунных контрольных точек.
• Обширные хирургические вмешательства, за исключением диагностической биопсии, в
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Неинфекционный пневмонит в анамнезе, требующий стероидов, или текущий пневмонит.
• Системная хроническая стероидная терапия (> 10 мг/день преднизолона или эквивалента) или другие иммунодепрессанты или использование любого исследуемого препарата в течение 28 дней до начала пробного лечения. Допускается краткосрочное введение стероидов при аллергических реакциях или лечении нежелательных явлений, связанных с иммунитетом. Также разрешены местные, ингаляционные, назальные и офтальмологические стероиды.
• Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 4 недель после начала лечения.
• Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе, известный или положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBVsAg) или рибонуклеиновую кислоту гепатита С (РНК ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию или другие серьезные острые или хронические инфекции необходимость приема лекарств при включении в исследование.
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона. (Допускаются пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера).
• Активное судорожное расстройство или признаки метастазов в головной мозг, сдавления спинного мозга или карциноматозного менингита.
• Серьезное неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые могут повлиять на их способность получать исследуемое лечение, не будут допущены к участию в исследовании. Любое из следующего в течение 12 месяцев до введения исследуемого препарата: инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия, шунтирование коронарных/периферических артерий, застойная сердечная недостаточность класса > III по NYHA, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака и 6 месяцев тромбоз глубоких вен или тромбоз легких эмболия.
• Известные реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений NCI (CTCAE) v 5.0 [xliii] или любая история анафилаксии или неконтролируемой астмы в анамнезе (т. е. 3 или более характеристик астмы частично контролируемы).
• Любое другое предшествующее злокачественное новообразование в течение 5 лет после включения в исследование, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, молочной железы или матки или немеланоматозного рака кожи.
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.
• Деменция или значительно измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию или предоставлению информированного согласия и соблюдению требований настоящего протокола.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые не хотят или не могут использовать эффективный метод контроля рождаемости/контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Определение эффективной контрацепции должно быть в соответствии с местным законодательством и на основании суждения главного исследователя или назначенного помощника.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для вход в учебу.