Platin-Dublett-Chemotherapie und Nivolumab zur Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Neoplasmen (NENs) des gastroenteropankreatischen (GEP) Trakts oder unbekannter (UK) Herkunft.

Einschlusskriterien:

• Bestätigte G3-NEN stammten aus dem gastroenteropankreatischen Trakt (WHO-Klassifikation 2010). Patienten mit einem G3-NEN mit unbekanntem Primärtumor sind ebenfalls für diese Studie geeignet.
• Ki-67 > 20 % oder Mitoserate > 20 pro 10 HPF.
• Metastasierte oder lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung, die einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
• Keine vorherige systemische Behandlung bei fortgeschrittener Erkrankung oder als adjuvante Therapie.
• Verfügbarkeit von frischem oder archiviertem Formalin-fixiertem, Paraffin-eingebettetem Tumorgewebe zur Biomarker-Beurteilung.
• Die Patienten müssen eine klinisch und/oder radiologisch dokumentierte messbare Erkrankung haben. Mindestens ein Krankheitsort muss gemäß RECIST 1.1 eindimensional messbar sein.

• Ausreichende Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien (innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung):

  1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 Zellen/mm3
  2. Blutplättchen ≥100.000 Zellen/mm3
  3. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  4. AST und ALT ≤2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Patienten mit Lebermetastasen AST und ALT ≤ 5,0 x ULN
  5. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.
• Männlich oder weiblich, Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2.
• Lebenserwartung von ≥12 Wochen.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.
• Hochwirksame Empfängnisverhütung (z. Methoden mit einer Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr) für fruchtbare, sexuell aktive männliche und weibliche Probanden. 28 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung, für die Dauer der Studienbehandlung und mindestens 60 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung muss eine hochwirksame Empfängnisverhütung angewendet werden.
• Eine unterzeichnete und datierte Einwilligungserklärung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften abgegeben werden, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder rechtlich zulässige Vertreter) vor der Aufnahme über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.

Ausschlusskriterien:

• Folgende endokrine Tumorarten dürfen nicht eingeschlossen werden: Paragangliom, Nebennieren-, Schilddrüsen-, Nebenschilddrüsen- oder Hypophysenendokrine Tumore. Ein groß- oder kleinzelliges neuroendokrines Lungenkarzinom der Lunge wird ebenfalls ausgeschlossen.
• Vorherige Therapie mit einem beliebigen Immun-Checkpoint-Inhibitor.
• Größere Operationen, außer diagnostische Biopsie, in
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erfordert, oder aktuelle Pneumonitis.
• Systemische chronische Steroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder andere Immunsuppressiva oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Die kurzfristige Verabreichung von Steroiden bei allergischen Reaktionen oder zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Ereignisse ist erlaubt. Topische, inhalative, nasale und ophthalmologische Steroide sind ebenfalls erlaubt.
• Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf eine Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), bekannte Vorgeschichte oder positive Tests auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBVsAg) oder Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), die auf eine akute oder chronische Infektion oder andere signifikante akute oder chronische Infektionen hinweisen Medikationsbedarf bei Studieneintritt.
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. (Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden).
• Aktive Anfallsleiden oder Anzeichen von Hirnmetastasen, Kompression des Rückenmarks oder karzinomatöse Meningitis.
• Eine schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die ihre Fähigkeit, die Studienbehandlung zu erhalten, beeinträchtigen würde, wird nicht zur Teilnahme an der Studie zugelassen. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 12 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse > III, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke und 6 Monate für tiefe Venenthrombose oder Lungenentzündung Embolie.
• Bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (≥ Grad 3 gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0 [xliii] oder jede frühere Anamnese von Anaphylaxie oder unkontrolliertem Asthma (d. h. 3 oder mehr teilweise kontrollierte Asthmamerkmale).
• Jede andere frühere bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Gebärmutter oder eines nicht-melanomatösen Hautkrebses.
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.
• Demenz oder erheblich veränderter Geisteszustand, der das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls verbieten würde.
• Schwangere oder stillende Patientinnen oder gebärfähige Männer und Frauen, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, während der Behandlung und für 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung/Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung sollte sein in Übereinstimmung mit den örtlichen Vorschriften und basierend auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden Studieneinstieg.